Cell Rep Med | 王侃侃团队整合药物基因组学与机器学习精准预测AML患者VEN/AZA疗效

急性髓 细胞 白血病（ AML ）是一种侵袭性强且高度异质 性 的血液系统恶性肿瘤。对于不适合强化化疗的患者， BCL-2 抑制剂 Venetoclax （维奈托克）联合 Azacitidine （ 阿扎胞苷 ）（ 简称 VEN/AZA ）已成为重要 的 一线 方案 。然而，仍有相当一部分患者起始 治疗 即不敏感或在治疗后复发， 而临床 缺乏可在治疗前精准筛选获益人群的可靠生物标志物，这 成为阻碍 AML 精准治疗的 重要 瓶颈。

近日 ，上海交通大学医学院附属瑞金医院王侃侃教授团队在 Cell Reports Medicine 发表 题为Precision prediction of venetoclax-azacitidine treatment efficacy in acute myeloid leukemia via integrative drug screening and machine learning的研究成果 。 该研究 通过整合体外药物筛选、转录组学、功能实验和临床随访数据， 开发 并 验证了一个八基因随机森林模型 RF8 ，用于 精准 预测 AML 患者对 VEN/AZA 方案的疗效及长期生存，为 该方案 的个体化应用提供了一个简洁、量化 且可转化 的新工具。

研究者首先利用 BeatAML 、 FPMTB 等大规模体外药物筛选队列，分析不同 AML 患者对 Venetoclax 和 Azacitidine 单药的敏感性谱，发现不同患者亚群对两个药物存在 “ 互补性敏感 ” 模式：部分患者对 VEN 更敏感， 而 另一些患者则对 AZA 更敏感。这种 “ 互补性靶向 ” 有助于解释在真实世界中观察到的 VEN / AZA 联用协同效应。

在此基础上，团队整合 RNA-seq 数据，比较 体内、 体外 VEN / AZA 敏感与耐药样本的转录特征，筛选出与敏感性或耐药性持续相关的核心基因 群 。 进一步结合 CRISPR-Cas9 筛 选数据和细胞功能实验，验证了其中关键基因的作用。 其中， BCL2L1 和 PINK1 的 抑制可显著增强 AML 细胞对 VEN/AZA 的敏感性，提示线粒体凋亡通路和代谢重编程在药物应答中发挥重要作用。 这些发现 也证明了 特定基因 的 表达调控 可显著 影响 AML 对 VEN / AZA 疗法的敏感性，为我们提供了关键的生物学见解。

基于这些发现， 团队 利用机器学习方法开发了八基因随机森林模型 RF8 。 该模型 在训练队列中显示出稳定的预测性能，其输出的概率值与患者达到 CR/ CRi 的比例呈近似单调递增关系：分数越高，达到缓解的概率越大。更关键的是，在四个独立验证队列（总计 498 例患者）中 ， RF8 均表现稳健。

进一步分析发现， RF8 分数能够部分反映不同基因突变所带来的功能性后果： TP53 突变患者 多为低 RF8 组 ，并伴随较差的应答率； DNMT3A 、 IDH2 、 CEBPA 等突变则更多出现在 高 RF8 组 ，与更好的疗效相吻合。与 ELN2022 、 ELN2024 等现行风险分层体系相比， RF8 在事件无进展生存（ EFS ）和总生存（ OS ）的预测上 展 示出更低的 Brier 评分和更高的 C-index ，提示其 具有 风险评估优势。

值得关注的一点是， RF8 输出的是 0–1 连续概率，可以形成具有 “ 单调性 ” 的评分梯度 ： 随着 RF8 分数升高，患者达到 CR/ CRi 的概率从接近 0% 逐步上升到接近 100% ；通过设定如 0. 37 、 0.67 等阈值，模型可以将患者分为 “ 高获益概率 ” 和 “ 低获益概率 ” 人群，在治疗前为 方案选择提供参考。这种 “ 从概率角度给出疗效预估 ” 的形式，相比传统的三层或四层风险分层，更便于临床医生在个体层面进行沟通和决策：对于高分患者，可以更加有信心地选择 VEN/AZA 方案；而对于低分患者，则可考虑及早评估替代或联合治疗策略，尽量减少无效治疗。

总体而言，该研究通过整合 多维度数据 ， 首次提出 了 基于机器学习的 预测 AML 患者对 VEN/AZA 治疗应答及生存结局的模型。该模型在多个独立队列中表现稳健， 不仅 弥补了 现有 基因突变和风险分层模型在 VEN/AZA 治疗 患者 中的局限， 还具备 模型简洁（仅 8 基因） 、 可扩展至标准化检测 、 具备转化潜力（已申请国家发明专利） 等特点， 有望支持临床决策与前瞻性试验设计 。 此研究推动 AML 精准治疗树立了实用范例，未来有望发展为临床常规检测及决策辅助工具，助力患者群体从 VEN/AZA 治疗中获得最大获益。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125005348

制版人：十一

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