上海
血管衰老是心血管疾病发生的主要驱动因素，而心血管疾病是导致全球老年人口死亡的首要原因。哈钦森-吉尔福德早衰综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）是一种罕见的、由LMNA基因突变引起的儿童早衰性疾病，患者表现出加速的全身性衰老，其中进行性的血管病变尤为突出，常因心肌梗死或广泛性动脉粥样硬化等心脑血管并发症早夭，平均寿命仅约14.5岁。长期以来，由于缺乏能够在体外复现人类血管复杂三维结构及体内病理特征的模型，深入研究人类血管衰老的内在机制面临挑战，这也严重制约了有效血管保护策略的开发。
2025年11月27日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员与中国科学院动物研究所曲静研究员合作，在Developmental Cell在线发表了题为“Vascular organoid model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome uncovers repression of the SRF pathway in premature aging”的研究论文。该研究利用基因编辑和人多能干细胞定向分化技术，首次成功构建了模拟HGPS的人类血管类器官（Blood Vessel Organoid,BVO）模型。该模型在三维尺度上高度重现了HGPS患者血管系统的多种病理特征。通过多组学整合分析，研究揭示了转录因子SRF（Serum Response Factor）的表达下调是驱动血管早衰的一个核心事件，为干预衰老相关心血管疾病提供了新的潜在靶点。
传统的二维（2D）细胞培养模型难以模拟血管的立体结构与体内微环境，无法真实反映血管发育和疾病过程中的复杂细胞间相互作用。研究团队利用基于第三代高容量腺病毒载体（HDAdV）的基因编辑技术在人胚胎干细胞（hESC）中引入HGPS致病突变（LMNA c.1824C>T, p.G608G），并诱导其分化为自组织形成的3D血管类器官（BVO）。与野生型相比，HGPS BVO成功重现了一系列典型的早衰病理特征，包括早衰蛋白（Progerin）的积累、显著的核膜内陷、基底膜结构不连续以及血管屏障功能受损。尤为关键的是，该模型成功模拟了血管新生能力的衰退，表现为内皮细胞顶端丝状伪足减少、血管出芽长度缩短及增殖能力下降。同时，HGPS BVO内还伴随着DNA损伤标志物（如γH2AX）增加、细胞凋亡增多及线粒体形态与功能异常等表型。此外，研究团队进一步构建了融合血管与神经胶质细胞的血脑屏障类器官（BBBO），证实上述病理特征在脑血管模型中同样存在，提示HGPS引起的血管功能障碍具有普遍性。
为解析HGPS血管病变的分子机制，研究人员对血管类器官进行了转录组测序分析，发现HGPS BVO中下调的基因主要富集于血管发育、血管生成及细胞外基质组织等通路。通过转录因子结合基序富集分析，研究人员锁定SRF为调控这些下调基因的核心转录因子。研究团队在多个层面验证了这一发现：在HGPS BVO及从中分离的HGPS血管内皮细胞中，SRF蛋白水平显著降低；值得注意的是，在自然衰老的非人灵长类动物主动脉组织中，同样观察到了SRF的显著下调，表明SRF表达下降是一种跨物种保守的血管衰老标志。
功能获得与缺失实验表明，在野生型血管内皮细胞中敲低SRF，足以重现核膜异常、DNA损伤积累及血管生成受损等HGPS相关表型。反之，在HGPS血管内皮细胞和HGPS BVO中过表达SRF，则能有效改善细胞核形态异常、降低DNA损伤水平，并成功恢复受损的血管生成能力与血管屏障完整性。
在分子机制层面，研究人员利用基因组水平的CUT&Tag和ATAC-seq技术绘制了血管内皮细胞的全基因组SRF转录因子DNA结合及染色质开放性图谱。结果显示，在HGPS细胞中，SRF在其靶基因位点的结合显著减少，且这些位点伴随着染色质可及性的降低。机制上，SRF通过直接结合并维持下游关键促血管生成基因（如参与VEGFA-VEGFR2信号通路的组分、CDH2、CCN1等）调控区域的染色质开放状态，从而驱动血管发育与维持程序。SRF的缺失导致这些关键基因的表达被抑制，进而引发血管功能障碍与衰老。
该研究创新性地利用人源血管类器官模型系统揭示了早衰性血管病变的分子机制，确立了SRF在维持血管稳态和延缓血管衰老中的关键作用。该成果不仅为理解人类血管衰老提供了强大的三维研究平台，也为开发针对早衰症及增龄性心血管疾病的防治策略提供了重要的理论依据和潜在的干预靶点。
图：HGPS血管类器官模型揭示SRF通路在血管衰老中的作用机制
中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为该论文的共同通讯作者。中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）博士研究生孙晓燕、硕士研究生车姗姗、博士后王恒超和副研究员范艳玲为该论文共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.10.019
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