Science综述｜陈鹏团队系统阐述膜蛋白与胞外蛋白靶向降解技术（meTPD）

作为细胞感知外界、传递信息以及进行物质交换的分子基础，膜蛋白与胞外蛋白占据了接近 40% 的人类蛋白质编码基因。它们不仅维持着生命的正常运转，更深度参与疾病进程 ，因而成为药物开发的重要靶点 （近 60% 的上市药物靶点是膜蛋白或胞外蛋白） 。经典的蛋白质靶向降解技术能够 打破 对功能位点结合的依赖，实现对特定蛋白的选择性清除，为长期以来 “ 不可成药 ” 的靶点提供了突破性 的 干预手段。然而，受限于细胞蛋白质质量控制机制的空间定位，此类靶向降解策略长期局限于胞内靶点，难以触及位于膜上或分泌至胞外的关键蛋白。因此，开拓蛋白质靶向降解技术在跨膜与胞外空间的应用，不仅对于全面解析蛋白质功能网络具有深远的科学价值，更对发展下一代靶 向治疗 策略具有重大的现实意义，已成为当前化学、生物、医学等多领域 的 交叉前沿。

2025 年 11 月 27 日，深圳湾实验室 / 北京大学陈鹏团队在 Science 杂志发表 综述 论文

Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space

引言： 从 “ 胞内降解 ” 到 “ 全空间覆盖 ”

现代药物开发长期受制于 “ 占据驱动（ Occupancy-driven ） ” 的药理学模式，即依赖药物分子持续占据靶蛋白的功能位点。这种模式不仅难以应对缺乏活性口袋的 “ 不可成药 ” 靶点，且往往需要高浓度的药物 维持占 位，易引发脱靶毒性。

靶向蛋白降解（ TPD , Targeted Protein Degradation ）技术（如 PROTAC , PROteolysis-TArgeting Chimera ）的出现，通过诱导靶蛋白 与泛素 - 蛋白酶体系统（ UPS ）的接近及后续降解，将药物作用模式转变为高效的 “ 事件驱动（ Event-driven ） ” 模式，彻底改变了这一格局。 然而， 经典 TPD 技术存在一个根本性的空间局限： 其依赖的降解机器（蛋白酶体）位于胞内，难以触及占据人 类蛋白质组约 40% 的膜蛋白及胞外分泌蛋白。

简单地提升 PROTAC 分子的膜通透性无法解决这一空间错位。 胞 外分泌蛋白自不必说， 许多 膜蛋白 的 胞内结构域 为无序结构，难以获取合适的结合剂来构建 PROTAC 分子。 要解决膜蛋白与胞外蛋白的降解问题，必须建立一套全新的机制 ——膜蛋白与胞外蛋白靶向降解（meTPD, transMembrane and Extracellular TPD ）。

图 1. meTPD 与经典胞内 TPD 的作用机制对比

meTPD 的 技术逻辑 ： TPD 与胞内递送技术的深度整合

meTPD 的 核心特征在于，它并非 PROTAC 等技术的直接改编，而是将 TPD 的基本逻辑与蛋白靶向、胞内递送技术深度整合，形成的一条全新路径。 具体而言， meTPD 不追求药物分子进入细胞， 而是将靶蛋白“ 拉” 入细胞 。 meTPD 利用细胞天然 的内吞 - 溶酶体途径，通过双功能分子设计， 一端结合目标蛋白，另一端触发 内吞与 溶酶体分选， 最终使靶蛋白 在溶酶体中被降解。 根据 触发内吞的 机制不同，现有技术主要分为两大类：

1. 依赖细胞表面蛋白的降解策略

这类策略 利用细胞表面已有的受体或跨膜蛋白 作为内吞媒介 。

• 内化受体依赖型

该策略 的核心是 直接利用 细胞自身的天然运输系统 。 首个问世的 meTPD 技术 ——LYTAC （ LYsosome-TArgeting Chimera ）正是如此：它 利用甘露糖 -6- 磷酸（ M6P ）修饰 的糖链 与 细胞膜上的 阳离子非依赖型 M6P 受体（ CI-M6PR ） 结合 ， 将靶蛋白 牵引至溶酶体 进行降解 。 这本质上是 分子桥接概念（ TPD 的核心）与受体 介 导的内吞（生物递送的经典手段） 的成功融合 。 此后，研究者 们 基于同一逻辑， 陆续开发了约 10 种 利用 不同内吞受体 的降解系统 。例如，它们可以靶向肝细胞 高表达 的 ASGPR 、肿瘤细胞 高表达 的转铁蛋白受体 TfR ，或 B 细胞 高表达 的 CD22 。这种多样化的受体选择，使得降解剂能 够实现组织或细胞类型 的 特异性靶向，这是单纯优化 PROTAC 分子难以实现的独特优势。

• 膜E3 连接酶依赖型

研究者借鉴 PROTAC 的 核心思想 ，开发了 如 AbTAC 和 PROTAB 等策略，通过双特异性抗体同时结合 细胞膜上的 靶蛋白与跨膜 E3 连接酶（如 RNF43 、 ZNRF3 ），引发靶蛋白 泛素化 与降解。 尽管 AbTAC 和 PROTAB 在 “ 招募 E3 连接酶 ” 这一点上与 PROTAC 思路相似，但它们之间存在关键区别：前者降解的是细胞表面的膜蛋白，并且最终是利用溶酶体，而非蛋白酶体来完成降解 。 这一转变体现了 技术融合带来的路径切换： 泛素化 标签的作用不再是招募蛋白酶体降解，而是变成了驱动靶蛋白进入溶酶体的分选信号 。 该策略保留了 TPD 的催化特性， 即使 E3 连接酶含量不高，也能高效降解靶蛋白 。然而，由于 其作用机制依赖于细胞内的 泛素化 过程 ，该 策略目前仅适用于跨膜蛋白，而无法作用于细胞外的分泌蛋白。

图 2. 依赖细胞表面蛋白的 meTPD 策略

2. 不依赖细胞表面蛋白的降解策略

以 GlueTAC 和 SignalTAC 为代表的这类降解剂，展现了更强的技术交叉特性。它们不依赖特定的细胞表面受体，而是将 穿膜肽 （ CPP ）的内化功能与溶酶体分选序列（ LSS ）的靶向功能模块化 集成至靶蛋白 的抗体上。 通过这种方式， 降解剂本身成为 " 载体 " ，主动完成从膜识别到溶酶体投递的全过程 。

GlueTAC 采用酶促连接的方式，将能共价结合靶蛋白的纳米抗体与 CPP-LSS 组合在一起。 SignalTAC 则通过基因编码，直接将 CPP 和 LSS 融合到抗体中。除了 CPP-LSS 策略，基于聚乙烯亚胺（ PEI ）或纳米颗粒 触发内吞的 方法也相继被开发出来。 这些设计实质上是在单分子层面构建了一个自主递送系统，其设计逻辑更接近工程化的药物递送载体，而非传统 TPD 技术中的小分子优化。相比依赖细胞表面蛋白的策略，此类设计的最大优势是适用性广，不受细胞类型限制；但其挑战在于，高浓度下可能导致非特异性膜结合和毒性。

图 3. 不依赖细胞表面蛋白的 meTPD 策略

技术融合带来的独特挑战

meTPD 的混合属性也使其面临经典 TPD 未遇到的难题：

第一， 降解动力学的滞后性 。 经典 PROTAC 的起效时间通常在 1-4 小时 ，而 meTPD 需经历 " 结合 - 内吞 - 分选 - 降解 " 的 多步过程，通常需要 6-48 小时才可达成高效降解 ， 胞内运输过程 成为了 meTPD 的限速步骤。 不过， 对于某些位于细胞膜表面的靶蛋白，只要阻断它们与细胞外环境的接触就足以抑制其功能。针对这类蛋白， meTPD 介 导的内吞作用能够迅速起效 （如 LYTAC 在 1 小时内 引发显著 的内吞反应 ） 。通过 快速将靶蛋白 从细胞膜上剥离，即可有效实现对其功能的抑制。

一种与现有 meTPD 策略不同，更接近经典 TPD 的思路是 将靶向 纳米抗体与工程化蛋白酶融合，直接在胞外切割靶蛋白。 作为原型技术，该策略 可在 1 小时内清除 99% HER2 ，但 受到蛋白酶活性与特异性的限制， 该策略 暂时难以成为普适性的 meTPD 方法 。

第二，缺乏通用优化指南。 经典 TPD 的优化可聚焦于亲和力、 L inker 长度等分子参数 ， 而 meTPD 涵盖从小分子、多肽到抗体、纳米颗粒等多种形态。分子结构（如 Linker 长度、价态）、靶蛋白的理化性质以及细胞背景的异质性，使得建立通用的优化原则极为困难。 例如， 同为双价抗体设计，在 AbTAC 中 异源二价 （ Knob-into-hole ）更优，而在 TransTAC 中则是对称二价胜出。

第三， 机制解析的复杂性 。 经典 TPD 的机制研究相对集中（ 泛素化 、蛋白酶体）。而 meTPD 不仅需要 解析内吞途径 、囊泡分选、受体循环等多个细胞生物学过程，还需要关注不同策略诱导 内吞机制 上的差异。 近期针对 LYTAC 的 CRISPR 筛选发现， Retromer 复合物和 Cullin-3 修饰等在其中起到了关键的调控作用，凸显了细胞运输网络的核心地位。但 多数研究 依然仅停留在现象层面 ，对分子机制的细节了解有限。

另外，“ 钩状效应” （ hook effect ）在 meTPD 中也呈现了复杂的表现。钩状效应在经典 TPD 中普遍存在，即当降解剂浓度过高时，二元复合物形成优先于三元复合物，导致降解效率下降。但对于 meTPD ，不同系统对钩状效应的敏感性各异，其机制尚未完全阐明。

技术演进与 拓展 ：下一代 meTPD 的工程化改造

针对 meTPD 技术的 不 足之处， 研究 者 正从四个方向优化 meTPD 的性能，使其更安全、更精准、更高效：

• 共价降解剂： 受 到 共价抑制剂启发，研究 者 在降解剂中引入 磺 酰氟等化学弹头，通过硫氟交换反应（ SuFEx ）与靶蛋白形成不可逆 的共价 连接 ， 使靶蛋白 被 " 粘牢 " 并持续递送至溶酶体。这种 “ 粘牢 ” 的效果带来了显著优势：它不仅 提升了降解 的 效率 和 持久性， 还能有效解决对弱亲和力靶蛋白的结合难题 ， 并 防止靶蛋白在 进入溶酶体前的运输过程 中解离逃逸 。因此，共价策略能实现更深度的蛋白降解，并 拓宽 可 靶向 的蛋白 范围 。 一个典型的例子是 GlueTAC 在降解 PD-L1 蛋白时，其效果优于采用非共价策略的 SignalTAC ，充分体现了这一策略的效力。

图 4. 共价 meTPD 策略

• 多特异性降解剂： 得益 于 meTPD 降解剂的模块化特性，将 针对不同靶点的配体 连接起来，可以构建出多特异性降解剂，从而同时降解多个靶点蛋白（例如 PTK7 与 Met ）。 同样地，将多种降解模块组合在一起，则能够增加 诱导内吞的 途径，提高对单一靶点的降解效率。更重要的是，这种多模块设计还能创造出全新的治疗功能。例如， OMV-LYTAC 将降解剂 与 细菌外膜囊泡 进行偶联 ， 不仅能降解 PD-L1 蛋白，还能利用 囊泡 激活 机体 免疫系统， 实现 " 降解 + 免疫 " 的 协同 抗肿瘤效应， 其疗效超越了 单一 疗法 。

图 5. 多特异性 meTPD 策略

• 条件激活型降解剂： 借鉴前药 的 设计理念， Pro- meTPD 将 穿膜肽用 可被肿瘤微环境（ TME ） 高表达 蛋白酶（如 MMP2/9 ）切割的遮蔽 肽 覆盖，仅在肿瘤组织激活降解功能。这种设计将三元复合物的形成从同步 过程 转为 先后有序的步骤 ， 克服了因剂量过高导致的 “ 钩状效应 ” ，有效避免了在正常组织中的误伤 。 另一项创新是 Co-LOCKR 系统的引入 ，它为 meTPD 带来了 " 与门 " 控制 逻辑。经过设计的多模块降解 剂 只有 在 HER2 与 EGFR 这两个靶点 同时存在时，才会组装成完整的靶蛋白 - 内吞受体 降解复合物 。这种设计实现了对蛋白降解更精细的调控。

图 6. 条件激活 meTPD 策略

• 降解剂- 药物偶联物（ DDC ）： 抗体 - 药物偶联物（ ADC ） 作为一种新型的癌症治疗手段，正逐渐崭露头角，被寄予厚望 ，但其开发受限于抗体本身 的内吞效率 ，通常需要 寻找内吞能力 强的抗体，以确保药物被有效摄取并降低对正常组织的毒性。 而基于 meTPD 技术开发的 DDC ， 在药物递送 方面 具有天然的优势。 它不仅能高效地将治疗载荷送入细胞，还能在过程中降解肿瘤相关的抗原，从而实现 “ 药物杀伤 ” 与 “ 抗原清除 ” 的双重协同疗效 。 与 ADC 相比 ， DDC 的内化 过程 更 为 稳定 ， 且不受靶点表达水平 的 限制 。此外，其递送的应用范围也更为广阔。除了传统的毒素分子， DDC 理论上 还 能 递送示踪剂、抗原肽等多种类型的载荷 ， 有望发展成为一个 功能集成的分子平台。

图 7. 降解剂 - 药物偶联物

应用现状与展望： 从概念验证迈向临床现实

不仅限于工具开发，多项研究已经开始探索 meTPD 的转化潜力，其中 一部分 由药企 主导 ：

• 自身免疫病： Biohaven 开发的 IgG Fc 降解剂 BHV-1300 已进入 I 期临床，可在 2-3 天内清除 80% 致病 IgG ，显著快于现有 FcRn 抑制剂。 Lycia Therapeutics 的 IgE 降解剂 cataLYTAC 在非人灵长类中可实现 >98% 清除并持续两周，效果超越标准疗法。
  

• 肿瘤免疫 ： 针对 PD-L1 、 EGFR 等靶点的降解剂在动物模型中表现出了优于抗体的疗效。

• 代谢与神经疾病： Novartis 正在尝试 PCSK9 的靶向降解。报道显示三种 ASGPR 介 导的 PCSK9 降解策略均在小鼠中实现了加速清除。值得注意的是，其中亲和力较低的设计反而因降解剂循环时间延长而效果更佳。此外，由于 TfR 、 RAGE 等内吞受体同时也能 介 导血脑屏障穿越，一部分 meTPD 策略已经展示出了穿透血脑屏障，降解脑内靶蛋白的潜力。

近年来，经典 TPD 降解 剂相关 的临床实验正逐步增加，可以期待未来 meTPD 能为不可成药的膜蛋白靶点提供全新的治疗方案。 以 EGFR 的突变体 EGFRvIII 为例，其胞 外结构域 缺失导致 EGF 非依赖的常时激活。由于激活与配体的结合无关，自然也无法通过传统抗体阻断的形式进行抑制。 理论上 meTPD 可以无视降解剂的结合表位，直接清除整个蛋白，实现对这一不可成药靶点的抑制效果。

在临床应用之 外， meTPD 也可以作为 研究工具 ， 实现快速蛋白敲低，与 CRISPR 、 RNAi 等 形成互补。 一方面 meTPD 侧重于降解已合成的蛋白，对表达周期较长的蛋白具有更好的 清除效果，而 RNAi 则抑制蛋白的新合成，两者在功能上互为补充。另一方面， meTPD 也可以作为 RNA 的递送载体，提升 mRNA 沉默的效果。

图 8. meTPD 的应用前景。（ A ） meTPD 正被开发用于各类疾病的新型治疗方案开发；（ B ） meTPD 能通过降解直接清除不可成药的膜蛋白靶点；（ C ） meTPD 能够与基因层面的工具互补，通过快速蛋白 敲低用于 基础研究。

总结

meTPD 通过整合靶向递送与降解机制， 成功将 TPD 的应用版图 拓展至膜蛋白 与胞外空间， 为膜蛋白和 胞外 蛋白的调控提供了新途径。尽管降解动力学、优化原则与分子机制等挑战仍需攻克，但首个进入临床的候选药物标志着该领域 正 从概念验证迈向实际应用。随着共价化学、多特异性设计及条件激活 等 策略的成熟， meTPD 有望拓展可成药靶点的边界，并在基础研究与临床治疗中发挥更重要的作用。

10.1126/science.adx5094

制版人： 十一

参考文献

1. Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space （ https://doi.org/10.1126/science.adx5094 ）

2. Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation （ https://doi.org/10.1021/jacs.1c08521 ）

3. Conditionally Activatable Chimeras for Tumor-Specific Membrane Protein Degradation （ https://doi.org/ 10.1021/jacs.4c06160 ）

4. Cell-Selective Targeting Chimeras ( SelecTAC B ) for Membrane Protein Degradation on B Cells （ https://doi.org/ 10.1021/jacs.5c09630 ）

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