不做“井底之蛙”：透过CDE新规，看懂全球流感疫苗评估的顶级赛制

最近，中国CDE发布的流感疫苗临床试验指导原则（征求意见稿）在行业内直接炸了锅。这份文件迅速成为疫苗行业关注的焦点，尤其是其中关于有效性评价的条款，释放出了强烈的监管信号。征求意见稿明确指出：对于减毒活流感疫苗、重组流感疫苗、mRNA等核酸类新型流感疫苗，原则上需开展保护效力/效果试验，以实验室确证流感发病为主要终点。这一规定意味着，不能再光看抗体指标，得拿出“真能防住多少人得流感”的实锤证据。从“看抗体”转向“看保护效力”，这波操作引发不小的讨论：这是中国监管机构的“独创”严要求，还是在全球范围内“向国际标准看齐”？

本文就来横向对比美国 FDA、欧盟 EMA ，一并把背后的门道拆给你看。

在深入对比各国政策之前，我们需要厘清两个核心概念的区别，这是理解监管逻辑变化的基础：免疫原性vs保护效力。

免疫原性（Immunogenicity）：替代终点的“推测”，说白了就是“看抗体猜效果”。相当于考试只看分数，不管你是不是真的学会了 —— 它评估疫苗能不能让身体产生抗体。

免疫原性试验主要评估疫苗诱导人体产生抗体的能力。在流感疫苗领域，最常用的指标是血凝抑制（HI）抗体滴度。 为什么它以前一直能用？因为基于几十年的研究，科学界认为对于传统灭活疫苗，血清HI抗体水平与保护力之间存在较好的相关性（Correlates of Protection, CoP）。 并且这个试验优点也很明显：样本量小、周期短、成本相对可控。

保护效力（Efficacy）：临床终点的“实证”，这才是“实打实看疗效”。相当于让你真刀真枪解决问题，看能不能过关 —— 得做大规模随机对照试验。

保护效力试验是直接评估疫苗预防疾病的能力。它通常要求开展大规模的随机对照临床试验（RCT），统计疫苗组与对照组在流感流行季中确诊流感的病例数差异。 保护效力不依赖间接指标，直接用发病率说话，是评价疫苗有效性的“金标准”。但这事也并不容易，样本量通常需数千至上万人，需跨越完整流行季，耗资巨大且面临流行病学不确定性。

CDE新规的核心变化，正是要求新技术平台从“推测有效”走向“证实有效”，不再迷信抗体指标，要真真切切看到防病能力。

放眼全球，针对流感疫苗的有效性评价，美国FDA、欧盟EMA及WHO均采取了“分类管理”的策略。其核心逻辑高度一致：传统平台可适度简化，新平台必须严谨确证。

先说美国FDA：基于平台成熟度的差异化管理。

美国FDA的监管思路非常务实，其要求主要取决于技术路线的成熟度及保护相关指标（CoP）的可靠性。

对于传统灭活疫苗（IIV），FDA认可免疫原性桥接。根据FDA发布的《季节性灭活流感疫苗上市所需临床数据指南》，对于采用传统鸡胚培养工艺的灭活疫苗，只要其生产工艺、配方及给药方案与已上市产品相似，FDA允许使用免疫原性数据（如HI抗体几何平均滴度比值、血清转换率）作为支持上市的主要依据。这是基于该类疫苗已建立的完善评价体系。

对于鼻喷减毒活疫苗（如FluMist），FDA的态度截然不同。由于LAIV主要诱导黏膜免疫和细胞免疫，血清HI抗体水平往往不能真实反映其保护力。因此，此类疫苗在申请初始上市时，通常要拿实验室确诊流感为终点的保护效力数据来说话。

对于重组蛋白、mRNA等新型技术路线，由于其免疫机制与传统疫苗存在差异，且没有确立公认的“抗体标准”，所以FDA通常要求申请人开展临床保护效力试验。即便通过“加速批准”通道（基于免疫原性）提前上市，企业也必须在上市后补充验证性的临床效力研究（Post-marketing Requirement），以证实其真实的防病效果。

再看欧盟EMA：从“唯血清学”转向“临床实证”

欧盟EMA在流感疫苗监管上经历了一次显著的理念升级，目前其标准甚至比FDA更为严格。

EMA 已经不迷信“抗体门槛”了。早年间，欧盟曾对流感疫苗设定了严格的血清学通过标准（如HI抗体保护率≥70%）。但在新版《流感疫苗非临床与临床指南》中，EMA明确承认血清学指标在预测临床保护力方面存在局限性，尤其是在老年人群及新型疫苗评价中。

欧洲人用药品委员会（CHMP）流感疫苗免疫原性评价标准

在血凝抑制试验（HI试验 ）中，血清转化定义为：接种疫苗前血清HI阴性（HI < 1:10），接种疫苗后血清HI ≥ 1:40；接种疫苗前血清HI > 1:10，显著升高：滴度至少升高四倍。血清保护率定义为血清HI ≥ 1:40的百分比。血清反应性血凝抑制试验（SRH试验）有其他标准。

针对新申请上市的流感疫苗（无论何种技术路线），EMA目前的指导原则是：不管啥技术路线，新疫苗上市首选做保护效力试验；要是实在没法做比如因客观条件限制（如流感季发病率过低）无法实施，EMA才允许考虑进行免疫原性非劣效试验，但前提必须是与一款已证实具有临床保护效力的疫苗进行正面PK，而非仅仅通过抗体达标即可。对于减毒活疫苗及新技术平台，EMA同样强调不应单纯依赖血清学数据。

最后是WHO：确立全球通用的“底线”。

世界卫生组织（WHO）虽不直接审批产品，但其发布的技术报告系列（TRS）为全球监管提供了基准。

在TRS No.927中，WHO认可在传统灭活疫苗评价中，HI和SRH（单向辐射溶血）抗体是有效的免疫原性指标，这和以前咱们国内的做法一致。

在TRS No.1004中，WHO明确指出，对于减毒活疫苗，目前尚无充分验证的免疫学替代终点。因此，建议在目标人群中开展随机对照临床试验，以实验室确诊流感为主要终点来评估其有效性。这一立场与CDE征求意见稿的要求几乎一模一样。

CDE 新规不是 “标新立异”，是顺势而为

看完国际上的操作就知道，CDE此次发布的征求意见稿并非“标新立异”，而是在评价逻辑上与国际主流监管机构实现了全面对齐，这背后的考量很实在。

过去，国内流感疫苗研发主要集中在传统灭活工艺，使用HI抗体作为替代终点是科学且高效的。然而，随着mRNA、重组蛋白、病毒载体等新技术的涌现，传统的“抗体尺子”已不再适用。例如，mRNA疫苗可能诱导更强的细胞免疫，而减毒疫苗依赖黏膜免疫。若继续沿用灭活疫苗的评价标准，可能导致“高分低能”（抗体高但防病差）或“低分高能”（抗体低但防病好）的误判。CDE要求回归临床终点，是基于科学原理的纠偏。

近年来，国内布局流感疫苗尤其是mRNA流感疫苗的企业众多。如果监管门槛仅停留在“做个几百人的免疫原性试验”，极易引发行业内的低水平重复建设和概念炒作。通过设立“保护效力试验”这一高门槛，CDE实际上是在筛选真正具备技术实力和临床转化能力的企业，遏制“PPT造疫苗”的现象，推动行业资源向头部集中。

对于志在出海的中国疫苗企业而言，CDE的高标准实则是“严管厚爱”。如果一款国产疫苗仅凭国内的免疫原性数据上市，在申请WHO预认证或进入欧美市场时，往往会因缺乏保护效力数据而被拒之门外。CDE现在的要求，迫使企业在国内研发阶段就补齐这一短板，为未来产品走向全球市场提供了最核心的“通行证”。

未来展望

面对“新规大改”，企业肯定面临挑战与机遇。短期内，开展保护效力试验意味着研发成本将呈指数级上升（从数千万增至数亿元），周期也将延长至少1-2年。这对资金实力较弱的企业构成了严峻的生存挑战，行业将会迎来新一轮的洗牌。

而从长期来看，绝对是谁先搞定这个硬指标，谁就有护城河。对于头部企业而言，一旦能够完成高质量的保护效力试验并获得优异数据，将构建起极高的竞争壁垒。在政府采购、医保准入及国际合作中，拥有确证性数据的产品将拥有绝对的话语权。

对于mRNA等新技术路线，新规既是挑战也是正名的机会。如果mRNA流感疫苗能够在头对头试验中证明其保护效力优于传统灭活疫苗（例如在老年人中表现更好），这将彻底打破市场对新技术的疑虑，加速技术的迭代与替代。

总的来说，CDE《流感病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》的发布，标志着中国流感疫苗监管正式进入了用事实说话的“实证时代”。这不是跟风，而是对国际先进监管经验的接轨，更是中国疫苗产业从“跟随仿制”向“原始创新”跨越的必经之路。 从“看抗体”到“看保护力”，这一步走得艰难，但方向正确。未来，我们期待看到更多基于扎实临床证据的国产创新疫苗，不仅造福国人，更能从容走向世界舞台。

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8.https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/norms-and-standards/vaccine-standardization/influenza

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