芳香胺合成的“破局者” | 科技前线

日前，中国科学院大学研究团队，提出了借助N-硝基胺实现直接脱氨官能团化的全新方法，能够高效将惰性芳香族碳-氮键直接转化为多种重要化学键。

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困扰学界的“老路”

芳香胺作为化学合成的“万能积木”，能够搭建出各式各样的分子结构，是不可或缺的中间体。

但是，工厂和实验室为高效利用这块“积木”，多沿用桑德迈尔反应这一经典路径。

在工业化应用中，桑德迈尔反应面临安全风险与重金属污染双重难题。反应生成的重氮盐化学性质不稳定，对冲击、摩擦甚至温度变化较敏感，操作通常需要在0至5摄氏度的冰水浴中进行。同时，反应使用的铜催化剂会造成环境负担，后续处理含铜废水成本极高，甚至超过原料本身。

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“抄近路”的智慧

2021年起，团队深耕于芳香胺合成研究。N-硝基胺只是团队系统筛选的上百种试剂之一。

2022年底，团队与相关企业首次捕捉到中间体，并通过单晶衍射确认它的“身份”。

当时，该中间体在体系里含量只有百分之几，通常被认为是副产物。但团队秉持“所有副产物都可能是未被发现的主产物”的科研理念，通过持续研究，最终发现了N-硝基胺独特的瞬态转化特性。

对此，团队提出绕开传统反应的重氮盐环节“直接脱氨”策略。

▲芳香胺的直接脱氨官能团化反应

该策略在芳香胺中引入普通的硝酸，在反应体系中瞬间形成N-硝基胺这一中间产物。该中间体恰似“临时驿站”，不会在体系中停留累积，生成后迅速转变为目标产物。

这一变革使爆炸风险降低，重金属铜被彻底抛弃，整个工艺流程变得简单、安全、绿色。

同时，这一新路径几乎兼容所有类型的药用芳香胺，不受结构和位置的限制，可轻松将胺基转换为构建药物所需的各种关键连接，可谓是“不挑食”的多面手。

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未来或已来

团队进一步升级技术，开发出一锅法脱氨交叉偶联策略，将各种原料一次性“丢”进反应锅，直接高效合成目标产物，简化了复杂药物的合成步骤。

例如，在合成治疗关节炎的药物“依托考昔”时，步骤可从传统的5步缩减至3步，产率却可观。这一操作模式使得工厂工人拿着配方单就能实现规模化生产。

目前，公斤级生产测试已完成，百公斤乃至吨级测试已在推进中。

来源：中国科学院大学

责任编辑：侯茜