30亿美元押注！帕金森/精神分裂症迎来 “功能恢复” 新时代

2025年11月，美国Valo Health公司宣布与德国默克达成战略合作，以推进帕金森症（PD）和相关疾病的治疗发现。该合作关系包括总额超过30亿美元的前期和潜在里程碑付款，以及特许权使用费和研发资金。

2025年11月，礼来与韩国药企ABL Bio进行一项交易，礼来将向ABL Bio支付4000万美元的首付项，以及最高达25.6亿美元的生物技术相关款项，以获得其包括“Grabody-T”、“Grabody-I”和“Grabody-B”在内的多个技术平台使用权。其中，Grabody-B是该公司自主研发的创新平台，具备穿越血脑屏障的能力，有望突破中枢神经系统（CNS）药物递送长期面临的瓶颈，开辟新的治疗路径。

2025年9月，艾伯维的首创性D1/D5受体激动剂（每日一次口服小分子药物）向FDA递交NDA，标志着PD治疗近十年来最重要的进展。

2025年1月，重磅治疗精神分裂症药物呫诺美林曲司氯铵胶囊（KarXT）上市申请获CDE受理，预计2025年底或2026年初获批。

2025年，帕金森症和精神分裂症进入多模态治疗时代，从"对症治疗"向"功能恢复"的转变，新机制和新靶点的疾病修饰策略正在重塑治疗格局。

01

帕金森症发病机制

帕金森症（Parkinson’s Disease, PD）是一种复杂的神经退行性疾病，临床病理特征主要表现为患者的中脑特定脑区黑质致密区（SNpc）多巴胺（DA）能神经元大量凋亡，且存活的神经元内出现由α-突触核蛋白（α-Syn）错误折叠、聚集所形成的路易小体（Lewy Body，LB），纹状体DA表达水平降低（图1）。

图1. 健康人与PD患者的黑质致密区多巴胺神经元存活状态对比
帕金森症发病机制尚未完全明确，但目前的研究主要集中在以下几个方面：1. α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集；2. 线粒体功能障碍；3. 蛋白质清除机制缺陷；4神经炎症等（图2）。

图2. 帕金森症发病机制
帕金森病目前尚无根治方法，药物主要以“补充或模拟多巴胺、延长多巴胺作用时间、缓解并发症”为核心，首选的药物包括左旋多巴类如卡比多巴-左旋多巴和多巴胺激动剂如普拉克索等，其它机制的药物包括MAO-B 抑制剂、COMT 抑制剂、抗谷氨酸/抗胆碱能药和腺苷A2A受体拮抗剂等。
除此之外，临床上有很多在研的新颖机制治疗帕金森症的药物，如灵北制药的Amlenetug (Lu AF82422)、Lu AF28996和罗氏的Prasinezumab等（图3）。

图3. 部分在研的帕金森症治疗药物

代表性药物

Tavapadon

Tavapadon是艾伯维开发的一种首创性口服多巴胺D1/D5受体部分激动剂，通过选择性激活直接通路中等多棘神经元上的D1家族受体，在提供左旋多巴级别运动改善的同时，避免了D2/D3受体介导的多种不良反应。

2025年9月，艾伯维宣布已向FDA提交了Tavapadon的新药上市申请（NDA）。

该申请基于TEMPO临床开发项目的结果，该项目在广泛的帕金森病人群中评估了Tavapadon的有效性、安全性和耐受性。TEMPO项目包括两项针对早期帕金森病的3期临床试验（TEMPO-1和TEMPO-2），以及一项Tavapadon作为辅助用药联合左旋多巴治疗伴有运动波动患者的3期临床试验（TEMPO-3）（图4）[1]。

图4. TEMPO临床试验方案

TEMPO-1和TEMPO-2显示，患者在第26周时国际帕金森病和运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第II和III部分综合评分较基线有统计学显著改善。TEMPO-3显示患者获得了更多的"on"时间，即症状得到良好控制且无运动障碍或不自主运动的时期。该申请还基于TEMPO-4（一项开放标签扩展[OLE]试验）的中期数据，以评估Tavapadon的长期临床获益。

Amlenetug

灵北制药是一家于1915年成立的专注于中枢神经系统（CNS）疾病的全球性制药公司，其产品涵盖抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默症、帕金森症以及偏头痛等多种疾病，通过自主研发与外部合作（如收购美国Ovation公司）持续丰富管线，在研的管线包括用于偏头痛预防的Eptinezumab、Lu AG09222 ，治疗创伤后应激障碍（PTSD）的Brexpiprazole，治疗帕金森症的Lu AF28996以及治疗突触核蛋白病（多系统萎缩）的Amlenetug (Lu AF82422) 等（图5）。

图5. 灵北制药的部分研发管线

Amlenetug是由Lundbeck公司和Genmab公司共同开发一种靶向α-突触核蛋白的人单克隆抗体，用于治疗多系统萎缩症（Multiple System Atrophy, MSA）。它能够识别并结合所有主要形式的细胞α-突触核蛋白（α-synuclein），从而防止其摄取并抑制聚集（图6）。

图6. Amlenetug的作用机制

多系统萎缩（MSA）是成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，MSA可分为MSA-P型（帕金森型）和 MSA-C型（小脑型）两种主要亚型，帕金森综合征是MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一。

Amlenetug能够抑制由各种α-突触核蛋白纤维状组装体以及从多系统萎缩症（MSA）脑匀浆中分离出的聚集物在小鼠原代神经元中诱导的种子效应。

在体内实验中，无论是将Amlenetug与α-突触核蛋白组装体共同注入小鼠大脑，还是通过外周给药，都能抑制α-突触核蛋白的种子效应。Amlenetug能够抑制α-突触核蛋白种子的摄取，以及种子中C末端截短的α-突触核蛋白的积累，并且能够与人α-突触核蛋白的单体、聚集态和截短形式结合（图7）。

图7. Lu AF82422 在小鼠全身给药后能够抑制种子效应

Amlenetug于2024年4月和2021年5月被美国FDA和EMA授予孤儿药资格认定（ODD），用于治疗MSA，并于2023年3月获得日本厚生劳动省 （MHLW） 的SAKIGAKE资格认定。

2025年2月12日，灵北宣布FDA已授予amleneug 快速通道资格。该认定基于2024年3月在葡萄牙里斯本举行的阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病（AD/PD）国际会议上公布的II期试验AMULET的结果[2]。

2025年3月，日本授予了amlenetug孤儿药资格（ODD）。

AMULET（NCT05104476）是一项双盲、安慰剂对照试验，旨在评估MSA 患者每月静脉输注amleneug的安全性和有效性，有61名参与者接受了amleneug（n=40）或安慰剂（n=21）治疗。

AMULET试验结果显示：与安慰剂相比，amleneug 组通过 UMSARS TS测量的临床进展减慢了19%，无统计学意义；mUMSARS、UMSARS 第一部分和第二部分的斜率分析显示，临床进展分别持续减慢 27%、22% 和 17%；对受损较轻的亚组的事后分析显示amleneug治疗的患者进展减慢了42%；与安慰剂相比，还观察到Lu AF82422组区域MRI体积减少较小的趋势；Lu AF82422总体耐受性良好。

AMULET试验尽管未达到主要终点，但在减缓疾病进展方面显示出积极趋势。

Amlenetug目前正在进行大规模的III期临床试验MASCOT（NCT06706622），计划入组超过300例MSA患者（帕金森型MSA-P或小脑型MSA-C亚型），旨在评估其治疗MSA的疗效、安全性和耐受性，采用贝叶斯进展模型分析UMSARS（统一MSA评分量表）随时间变化（图8）[3]。

图8. Amlenetug的临床进展

Lu AF28996

Lu AF28996 是一种对D1和D2受体具有激动特性的小分子。协同的 D1 和D2多巴胺受体刺激可能在帕金森病患者的运动控制中发挥重要作用。

在帕金森症中，缺乏多巴胺导致运动症状的直接和间接途径的刺激减少，Lu AF28996是灵北制药开发的一种D1 和 D2 受体激动剂，是一种创新的前药，具有低且持续的暴露，可以在一天内提供延长的治疗作用，从而延长良好的作用时间，目前正在研究用于治疗帕金森症等（图9）[4]。

图9. Lu AF28996信息和作用机制

Lu AF28996目前正在海外进行Ⅰ期临床试验，主要评估其在帕金森病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。

02

精神分裂症治疗药物

精神分裂症是一种复杂的多因素精神疾病，其发病机制尚未完全明确，但目前的研究表明，遗传因素、神经生物学因素、环境因素以及心理社会因素等均在其发病过程中发挥重要作用。

多巴胺系统的功能失调是解释精神分裂症病理机制的关键假说之一。特别是多巴胺D2受体（DRD2）基因被认为是与精神分裂症风险相关的重要基因之一。

经典的“多巴胺假说”认为，阳性症状源于中脑边缘系统（或者纹状体-伏隔核通路）多巴胺能活动过度，而阴性及认知症状则可能与前额叶皮层多巴胺能功能低下相关。

传统治疗精神分裂症的主要作用于D2受体，包括第一代抗精神病药物（典型抗精神病药物），如氯丙嗪、氟奋乃静等以及第二代抗精神病药物（非典型抗精神病药物），如氯氮平、奥氮平和利培酮等。
然而这些药物在治疗过程中存在神经系统副作用如锥体外系反应（EPS）、迟发性运动障碍（TD），内分泌及代谢紊乱如催乳素水平升高、体重增加等。
随后“第三代”抗精神病药物如阿立哌唑和布瑞哌唑等孕育而生，它们可以实现区域特异性调控，在多巴胺过度区域发挥拮抗作用，在多巴胺低下区域则可部分激活受体，实现双向调节具备更优的安全性，但对阴性和认知症状改善仍有限。

阿立哌唑和布瑞哌唑都是由日本大冢制药公司研发的治疗精神分裂症药物，阿立哌唑于2002年首次在美国获批上市，布瑞哌唑首次于2015年7月获FDA批准上市。

布瑞哌唑是多巴胺D2受体部分激动剂、5-羟色胺（5-HT1A）受体部分激动剂和5-羟色胺（5-HT1A）受体部分激动剂，大冢制药还在探索布瑞哌唑其它适应症，如2023年1月份在日本申请针对重度抑郁症的研究；2023年1月份在美国申请针对与阿尔茨海默氏症痴呆相关的躁动的研究。

KarXT（xanomeline-trospium）是由Karuna Therapeutics公司研发的一种结合了xanomeline（一种选择性地刺激M1和M4型毒蕈碱受体的毒蕈碱受体激动剂）和trospium（一种已获批准的毒蕈碱受体拮抗剂，几乎无法穿过血脑屏障，因此其作用仅限于外周组织）复方制剂（图10）[5]。

图10. KarXT作用机制

Xanomeline最早在20世纪90年代被开发用于治疗阿尔茨海默症的认知和行为症状，但是由于xanomeline会引发严重的胃肠道副作用（如恶心和呕吐），约40%的临床试验参与者无法耐受，导致其进一步开发被搁置，2009年，Karuna重新评估了xanomeline的潜力，并将其与Trospium结合。Trospium是一种外周限制性毒蕈碱受体拮抗剂，无法穿透血脑屏障，能够有效减少外周系统的副作用，同时保留药物在中枢神经系统中的治疗效应。

2023年12月，BMS宣布与Karuna Therapeutics达成收购协议，BMS愿意以每股高出21日收盘价（215.19美元）53%的价值收购Karuna。受此消息影响，Karuna当天收涨47%，BMS的股价也上涨了2%，说明投资者对此次收购充满信心，2024年3月18日，BMS完成了对Karuna Therapeutics的收购，

早在2021年11月，再鼎医药与Karuna达成合成协议，根据协议，再鼎医药获得在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发、生产及商业化KarXT的独家许可协议。

2024年8月，再鼎医药宣布在中国内地完成KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究（UNITE-1）的患者入组。

2024年3月，BMS公布了KarXT治疗精神分裂症的3期临床试验EMERGENT-4的中期研究结果。数据显示，在为期52周的试验期间，患者的各项疗效指标均实现了显著改善。EMERGENT-4和EMERGENT-5均为3期、非住院、为期52周的开放标签临床研究，旨在评估KarXT在成年精神分裂症患者中的安全性、耐受性和疗效。同年年初，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，Karuna公司提交的1类新药KarXT胶囊获得临床试验默示许可，用于开发治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状。

2024年9月26日，FDA宣布批准KarXT（Cobenfy）上市，用于治疗成人精神分裂症。这是数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物。

由此可见，新机制的治疗精神分裂症药物仍备受关注，除KarXT之外，临床上还有新机制在研的药物，如Bysanti、Brilaroxazine、SEP-363856和Direclidine（NBI-1117568）等（图11）。

图11. 部分在研的新机制治疗精神分裂症药物

代表性药物

Bysanti

Bysanti（milsaperidone）是Vanda Pharmaceuticals开发的一种新型非典型抗精神病药物，对α1肾上腺素能受体以及某些5-羟色胺和多巴胺受体表现出强烈的亲和力。

Bysanti正在开发1型双相情感障碍（BP-I）、精神分裂症和重度抑郁症（MDD）适应症（图12）。

图12. Vanda Pharmaceuticals的部分研发管线

Bysanti是一种新化学实体，最初被确定为伊洛哌酮的活性代谢产物。Vanda发现，Bysanti口服后会迅速与伊洛哌酮相互转换。在临床研究中，Bysanti和伊洛哌酮在低剂量和高剂量下均显示出生物等效性，无论是单剂量还是多剂量研究。

Bysanti用于治疗1型双相情感障碍躁狂或混合发作以及精神分裂症的疗效和安全性得到了伊洛哌酮处方信息中描述的临床研究的支持。这些研究包括两项精神分裂症急性发作的研究、一项1型双相情感障碍躁狂或混合发作的研究以及一项精神分裂症复发预防研究。Bysanti的安全性还得到了数千名接受伊洛哌酮治疗的患者数据的支持，以及超过8万患者年的伊洛哌酮上市后使用经验。Bysanti独特的物理和化学特性使其能够开发出脂质酯，这可能有助于未来长效注射剂型的开发。

Bysanti™目前正在进行一项临床研究，作为每日一次的辅助治疗用于重度抑郁症（MDD），用于对当前治疗反应不足的患者。预计结果将在2026年公布。

2025年3月31日，Vanda向FDA提交新药上市申请（NDA），随后5月5日，FDA正式接受NDA并指定PDUFA目标日期为2026年2月21日。

如果获得FDA批准，Bysanti™将有资格享受5年的监管数据独占期。当前与Bysanti™相关的专利申请若获授权，有效期将延续至2040年代[6]。

Emraclidine

Emraclidine是由Cerevel Therapeutics原研的一种毒蕈碱型M4受体的正变构调节剂（PAM），2023年12月，艾伯维以87亿美元收购了Cerevel Therapeutics，从而获得了Emraclidine等资产（图13）[7]。

图13. 艾伯维收购时Cerevel Therapeutics的研发管线
艾伯维对Emraclidine寄予厚望，然而2024年11月，艾伯维宣布Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床2期实验中均未达到主要终点，Emraclidine在改善精神分裂症患者症状方面与安慰剂相比没有统计学上的显著差异，给艾伯维造成了重大打击，导致其股价大跌[8]。
在EMPOWER-1研究中，安慰剂组的阳性和阴性症状量表（PANSS）量表总分下降了13.5分，而10mg和30mg剂量组分别下降了14.7分和16.5分。
在EMPOWER-2研究中，安慰剂组的PANSS量表总分下降了16.1分，而15mg和30mg剂量组分别下降了18.5分和14.2分（图14）。

图14. EMPOWER-1和EMPOWER-2实验结果

尽管临床试验结果不理想，艾伯维并未完全放弃Emraclidine。公司首席科学官Roopal Thakkar表示，他们将继续分析数据，并计划测试该药物作为现有疗法的辅助手段。

Direclidine（NBI-1117568）

NBI-1117568 是一种口服的M4毒蕈碱受体选择性正构激动剂，由Nxera Pharma发现，并由Neurocrine Biosciences进行临床开发。它是全球首款且唯一一款进入临床开发阶段的口服M4毒蕈碱受体选择性正构激动剂。该药物通过直接激活M4受体发挥作用，其疗效不依赖于乙酰胆碱的存在。

2024年8月，Neurocrine宣布NBI-1117568的2期临床试验取得了积极结果：20mg剂量探索研究达到了其主要终点，该剂量在第6周时显示出从基线开始的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分具有临床意义且统计学显著的降低，安慰剂调整后的平均降低为7.5分（p=0.011，效应量为0.61），从基线降低18.2分（图15）[9]。

图15. NBI-1117568的2期临床试验结果

每日一次20mg剂量还在其他终点方面显示出统计学显著的改善，包括临床总体印象严重程度（CGI-S）量表的改善、马德因素评分——阳性症状变化以及马德因素评分——阴性症状变化。

2025年4月30日，Neurocrine Biosciences宣布启动NBI-1117568的3期注册计划。这是一项全球、双盲、安慰剂对照的试验，计划招募约280名成年精神分裂症患者，重点关注PANSS评分的降低和CGI-S量表的改善。

小结

随着研究的发展，越来越多新机制的治疗帕金森症或精神分裂症药物被开发，不过新药的研发向来充满风险和挑战，艾伯维在精神分裂症领域载了一个跟头，不过他们并没有完全放弃Emraclidine，还在继续分析数据，而BMS收购而得的产品KarXT已上市，BMS计划在2025年下半年实现KarXT在美国市场的广泛覆盖，并持续推动该药物成为全球重磅产品。

主要参考文献

1.Erwan Bezard et.al, Rationale and Development of Tavapadon, a D1/D5-Selective Partial Dopamine Agonist for the Treatment of Parkinson’s Disease, CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2024, 23, 476-487

2.Lundbeck’s potential treatment amlenetug for Multiple System Atrophy receives Fast Track Designation from the FDA

3.Lundbeck presents results from two studies in Multiple System Atrophy at International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders

4.Lundbeck: Business update & financial results FY 2024

5.https://karuna-pharmaceuticals.squarespace.com/program

6.BioSpace: Vanda Announces Bysanti™ NDA Filing; FDA Decision Expected in Early 2026

7.Acquisition of Cerevel December 6, 2023

8.AbbVie Provides Update on Phase 2 Results for Emraclidine in Schizophrenia

9.Advancing Life-Changing Discoveries in Neuroscience Neurocrine Biosciences (Nasdaq: NBIX) Q1 2025 Earnings Presentation May 5, 2025