口服司美格鲁肽对阿尔茨海默病无疗效！面对AD研发黑洞，恒瑞、康方等仍入局

来源：时代周报-时代在线

11月24日，诺和诺德公布口服司美格鲁肽针对早期症状性阿尔茨海默病（AD）的III期evoke和evoke+临床试验的两年期主要分析结果。evoke和evoke+试验未能证实司美格鲁肽在减缓阿尔茨海默病进展方面优于安慰剂，该评估主要基于临床痴呆评定量表-总和评分相对于基线的变化。

尽管在这两项试验中，司美格鲁肽治疗改善了阿尔茨海默病相关生物标志物，但这并未转化为疾病进展的延迟。根据在总体研究人群中观察到的疗效结果，evoke和evoke+试验中的一年扩展期将被终止。

诺和诺德研发执行副总裁兼首席科学官Martin Holst Lange表示：“尽管成功可能性较低，但基于阿尔茨海默病领域存在的显著未满足需求以及多项指示性数据，我们认为有责任探索司美格鲁肽的潜力。虽然司美格鲁肽在延缓阿尔茨海默病进展方面未显示出疗效，但支持司美格鲁肽的广泛证据体系继续为2型糖尿病、肥胖及相关合并症患者带来获益。”

在AD临床试验失败消息公布后，诺和诺德的股价在美国市场开盘时下跌了近9%，随后交易中有所回升，当日收跌5.58%。对此次研究结果对公司管线布局的影响、今后在AD适应证领域的布局等问题，时代周报记者联系诺和诺德方面，但截至发稿尚未得到回复。

根据WHO数据，2023年全球AD患者已超5500万，预计2050年将增至1.39亿，每3秒新增1例患者。AD是痴呆症的主要类型，占比约60%-80%，其发病率随年龄增长显著上升。

中国是全球AD患者最多的国家，据中国阿尔茨海默病协会（ADC）2023年统计，我国AD患者约983万，预计2030年将突破1900万。随着年龄的增长，AD及相关痴呆患病率呈指数增长，轻度认知障碍（MCI）和主观认知下降（SCD）患病率也呈明显的上升趋势。

AD一直被视为医药研发领域的投入“黑洞”，是新药失败率最高的细分赛道之一。目前AD治疗手段仍较为有限，仍迫切需要新的治疗方案，以延缓阿尔茨海默病的进展，并减轻患者和社会的整体负担。

目前的治疗方法有Aβ靶向药物、tau蛋白靶向药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂等，Aβ靶向药物有卫材研发的仑卡奈单抗（Lecanemab）和礼来（LLY）研发的多奈单抗（Donanemab），已证明可将疾病进展速度有效减缓，但同时仍存在严重副作用的风险。

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研发“黑洞”

长期以来，由于高研发难度和失败率，AD一直被视为医药研发领域的投入“黑洞”。据《临床药理学与治疗学》杂志中研究统计，在2000年至2012年间，阿尔茨海默病药物的临床开发成功率仅为2.1%。其成功率远低于其他疾病领域，相比之下，癌症药物的研发成功率是19%。

从现有治疗药物来看，据天风证券研报介绍，目前针对阿尔茨海默病的药物主要有Aβ蛋白靶向治疗药物、tau蛋白靶向药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂三类药物。

天风证券研报指出，近年来，已有三款Aβ蛋白靶向治疗药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗阿尔茨海默病，并展现出显著的临床效果，进一步验证了Aβ蛋白作为治疗靶点的可成药性。

2021年6月，由渤健（BIIB）研发的阿杜卡努单抗（Aducanumab）获得FDA批准上市，阿杜卡努单抗是FDA自2003年以来批准的首个用于治疗阿尔茨海默病的创新疗法，该药物是首个直接针对阿尔茨海默病潜在病理机制的治疗药物。

此后，2023年-2024年，卫材研发的仑卡奈单抗和礼来研发的多奈单抗相继获得FDA批准，均以Aβ蛋白作为靶点。

2023年7月，仑卡奈单抗获得FDA传统批准，成为首个从加速批准转换为传统批准的阿尔茨海默病Aβ蛋白靶向治疗药物。2024年1月，仑卡奈单抗得到中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。

2024年7月，FDA批准了礼来的阿尔茨海默病治疗药物多奈单抗，该药物用于治疗早期阿尔茨海默病患者，包括轻度认知障碍（MCI）以及轻度痴呆阶段的阿尔兹海默病患者。Donanemab是一款靶向N3pG（修饰化β淀粉样蛋白斑块）的抗体药物，可以快速清除淀粉样蛋白斑块。2024年12月，多奈单抗注射液获NMPA批准上市。

除Aβ蛋白外，Tau蛋白是构成阿尔兹海默病另一个主要病理特征的神经原纤维缠结的主要成分。天风证券研报介绍，针对tau蛋白的表达、聚集和清除的疗法已进展到临床试验，这些疗法在很大程度上是安全的，且耐受性良好。

2024年7月，卓睿药业（TauRx Therapeutics Ltd）提交了首个口服抗Tau蛋白疗法甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）的英国上市许可申请，用于治疗阿尔茨海默症引起的轻度认知障碍（MCI-AD）和轻中度痴呆，是进度最快的Tau蛋白靶向AD在研药物。

除上述两类近年来研发获批进展备受关注的药物外，AD治疗药物还有乙酰胆碱酯酶抑制剂，天风证券研报介绍，其主要通过抑制乙酰胆碱酯酶而减少乙酰胆碱的分解，最终缓解阿尔茨海默病症状。已上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物包括多奈哌齐、美金刚、加兰他敏、石杉碱甲和利斯的明等。

不过，天风证券研报也指出，现有乙酰胆碱酯酶抑制剂与仑卡奈单抗、多奈单抗等Aβ单抗相比，只能在早期缓解轻度阿尔茨海默病病人临床症状，并不能减缓认知评分下降速率。

入局者众多

尽管面临上述研发难题和较高的失败率，但AD治疗药物庞大且不断增长的市场规模，也吸引国内外创新药企业不断入局。根据Roots Analysis预计，2025年AD全球诊断和治疗市场规模为124亿美元，2035年达到294亿美元，CAGR达到9%。

药王司美格鲁肽也雄心勃勃入局AD赛道，但最终折戟。据诺和诺德官网介绍，evoke和evoke+是两项大型临床试验，旨在研究司美格鲁肽在阿尔茨海默病患者中的疾病改善潜力。

这两项试验均为全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期确证性试验，旨在评估每日一次口服14mg司美格鲁肽与安慰剂相比，在早期症状性阿尔茨海默病患者中的疗效、安全性和耐受性。

试验纳入了55至85岁患有轻度认知障碍或由阿尔茨海默病引起的轻度痴呆且经确诊为淀粉样蛋白阳性的男性或女性。在evoke和evoke+试验中，分别有1855人和1953人按1:1的比例随机分配接受司美格鲁肽或安慰剂治疗156周。

当下，众多国内企业也布局AD药物的研发。其中在Aβ靶向药物领域，恒瑞医药（600276.SH；01276.HK）研发的SHR-1707已进入临床II期阶段，是国内第一款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的抗体，这是一款人源化抗Aβ的单克隆抗体，通过降低脑内Aβ的水平，从而减缓患者认知功能下降。

在乙酰胆碱酯酶抑制剂领域，通化金马（000766.SZ）的琥珀八氢氨吖啶片是一种新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于治疗轻、中度AD，具有双重胆碱酯酶抑制功能。2024年8月29日，琥珀八氢氨吖啶片1类新药上市申请获得CDE受理。

再鼎医药（09688.HK）引进的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂KarXT，于2024年5月在中国启动了AD相关的精神行为症状的国际多中心3期临床研究。2021年，再鼎医药从Karuna Therapeutics获得在大中华区开发、生产和商业化KarXT的权利。

此外，先声药业（02096.HK）引进的SIM0408是一种差异化的阿尔茨海默病口服小分子在研药物，病理机制涉及Aβ病理学、神经炎症和突触损伤。

2021年6月，先声药业获得该药物大中华区权益。2022年2月，SIM0408获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准在中国进入临床试验。

而在近期，创新药明星企业入局AD药物研发的消息再度传来。

康方生物（09926.HK）自主研发的协同靶向Aβ和BBB高表达受体的双特异性抗体新药AK152，于2025年11月17日获NMPA批准开展阿尔茨海默病临床试验，成为中国首个用于阿尔茨海默症疾病修饰治疗的双特异性抗体新药。