为什么选择非奈利酮？T2DM合并CKD患者的MRA选择答案

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新老MRA交锋！非奈利酮何以成为T2DM合并CKD患者的“硬核之选”？

撰文：十元

慢性肾脏病（CKD）堪称T2DM患者身边的“隐形偷袭者”，悄咪咪就盯上了不少人！每3~4名糖友里，就有1人会被它“缠上”，肾功能在不知不觉中被侵蚀[1]，一旦两者“组队搞事”，肾功能恶化和心血管死亡风险直接翻倍[2]，这也成了临床医师们热议的难题。

目前，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RASi）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等常用药物虽能起到一定防护效果，但部分患者仍摆脱不了蛋白尿的纠缠。深入探究便会发现，盐皮质激素受体（MR）过度激活，正是助推肾病炎症与纤维化发生发展的关键因素[3]，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）也因此成为干预的重要方向。

不过传统MRA螺内酯有点“老派短板”——非选择性的它容易带来男性乳腺发育、女性月经不调这些小麻烦[4]。而新型非甾体类MRA非奈利酮，在选择性上更具优势[5]，FIDELIO-DKD研究[6]已证实，它能有效降低这类患者的肾心终点风险，安全性也更值得肯定。

2025 ASN会议聚焦肾脏病领域前沿进展，而螺内酯与非奈利酮在真实诊疗场景下的直接对照证据长期匮乏。哪种药物更适配T2DM合并3期CKD患者，临床缺乏明确参考，一项多中心回顾性队列研究恰好回应了这一临床需求，细致拆解两者在肾结局保护和安全性上的表现差异，为临床用药送上一份实用的“真实世界说明书”！

研究方法

▌研究设计

本研究为多中心回顾性队列研究，数据源自TriNetX数据库。该数据库覆盖超1.2亿患者真实世界数据，具备样本量大、地域覆盖广、数据质量高的优势。

▌研究对象

纳入标准：①年龄≥18岁；②T2DM合并3期CKD；③2021年1月1日~2024年12月31日首次使用螺内酯或非奈利酮（首次用药为索引日期）；④索引日期前有12个月的完整数据记录。

排除标准：①射血分数降低的心力衰竭；②肝硬化；③索引日期前已达5期CKD/终末期肾病（ESRD）；④索引日期6个月内有肾移植史；⑤联合使用两种MRA；⑥关键基线数据缺失超过30%。

▌终点指标

主要终点：复合主要肾脏不良事件（MAKE）的发生率，即索引日期后首次发生5期CKD、ESRD和全因死亡的发生率。

次要终点：①MAKE各单一终点（5期CKD、ESRD、全因死亡）的发生率；②安全性：急性肾损伤（AKI）、高钾血症的发生率。

▌统计分析

采用SPSS 26.0和RStudio 4.2.0进行统计分析：计量资料按分布用均数±标准差或中位数（四分位数）描述，组间比较用t检验/Wilcoxon秩和检验；计数资料用频数（%）描述，组间比较用χ²检验/Fisher确切概率法。以1:1倾向得分匹配（PSM）平衡基线混杂因素，多变量逻辑回归计算倾向得分，标准化均值差（SMD）<0.1为基线均衡。主要终点用Kaplan-Meier生存分析与Log-rank检验，安全性采用多因素Logistic回归分析，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

▌研究对象基线特征

从TriNetX数据库初始筛选31,548例患者，经纳排标准筛选后有22,826例合格患者，其中螺内酯组20,724例（90.8%）、非奈利酮组2,102例（9.2%）。经1:1倾向得分匹配后，两组各保留1,843例，所有协变量SMD均<0.1，两组间基线特征平衡良好。

匹配前，螺内酯组平均年龄为（65.2±10.3）岁、男性占58.7%、基线eGFR为（45.3±8.6）mL/min/1.73m²；非奈利酮组平均年龄（67.1±9.8）岁、男性占60.2%、基线 eGFR为（43.8±9.1）mL/min/1.73m²。匹配后，两组年龄、性别、种族、肾功能、蛋白尿、合并症及合并用药均无统计学差异（P均>0.05）。

▌主要终点

在随访1年期间，螺内酯组共有192例（10.4%）患者发生MAKE，而非奈利酮组仅109例（5.9%）患者发生MAKE。Kaplan-Meier生存曲线显示，非奈利酮组的无MAKE患者生存率显著高于螺内酯组（Log-rank检验 χ²=18.36，P<0.001）。多因素Cox回归分析结果显示，调整混杂因素后，螺内酯组发生MAKE的风险显著高于非奈利酮组（HR=1.74，95%CI：1.37-2.20，P<0.001）（图1）。

图1：Kaplan-Meier生存曲线比较3期CKD患者启用螺内酯与非奈利酮后，5期CKD、ESKD和全因死亡的复合终点

▌次要终点

• MAKE各单一终点：全因死亡发生率方面，螺内酯组1年死亡率为4.2%（77例），非奈利酮组为1.3%（24例），螺内酯组全因死亡风险显著升高（HR=3.31，95%CI：2.12-5.17，P<0.001）。进展至5期CKD方面，螺内酯组发生率为6.8%（125例），非奈利酮组为4.1%（76例），螺内酯组风险显著高于非奈利酮组（HR=1.48，95%CI：1.00-2.20，P=0.049）。而ESKD发生率方面，螺内酯组为1.5%（28例），非奈利酮组为1.2%（22例），两组差异无统计学意义（HR=1.27，95%CI：0.72-2.25，P=0.412）。

• 安全性：螺内酯组AKI发生率为8.3%（153例），非奈利酮组为5.7%（105例），螺内酯组AKI发生风险显著高于非奈利酮组（RR=1.46，95%CI：1.14-1.87，P=0.003）。高钾血症发生率方面，螺内酯组为12.5%（230例），非奈利酮组为9.3%（171例），螺内酯组风险同样显著升高（RR=1.34，95%CI：1.09-1.65，P=0.006）。

结语

本研究基于TriNetX真实世界数据库，首次直接头对头比较螺内酯与非奈利酮对 T2DM合并3期CKD患者的影响。结果显示，非奈利酮组MAKE的发生率低于螺内酯组，且AKI、高钾血症的发生率更低，为临床MRA选择提供关键真实世界证据。

螺内酯和非奈利酮两者的差异核心为受体选择性：螺内酯（甾体类）非特异性结合雄激素/孕激素受体，导致脱靶效应[7]；而非奈利酮（非甾体类）MR选择性高、靶向性强，肾保护及安全性更优[8,9]。螺内酯组全因死亡风险升高，考虑与该药不良反应致剂量不足或治疗中断、心血管保护作用削弱相关，需强化用药监测；两组ESKD发生率无显著差异，系随访仅1年、统计效能不足所致，需延长随访时间进一步验证。

本研究优势在于大样本量、经PSM平衡混杂因素，且直接头对头比较填补了领域证据空白；局限性包括回顾性设计、随访时间较短、缺乏药物剂量及蛋白尿动态数据，研究结果仍需前瞻性研究进一步验证。未来需开展前瞻性研究、延长随访周期，同时进行亚组分析及药物基因组学研究，助力个体化用药决策。

参考文献：

[1]中华内分泌代谢杂志, 2024,40(06)：455-461.

[2]Katharina Marx-Schütt,et al. European Heart Journal, 2025, 46(23): 2148–2160.

[3]吕若琳, 等. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):608-613.

[4]De Gasparo M, et al. J Steroid Biochem, 1989, 32(1B):223-227.

[5]Yang P, et al. Metabolism, 2016,65(9):1342-1349.

[6]Bakris GL, et al.N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.

[7]《中国药典》2020年版2部.

[8]Amazit L, et al. J Biol Chem 2015;290:21876–21889.

[9]kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol.2017;243:271-305.

本文来源丨医学界肾病频道

责任编辑丨蕾蕾

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