健忘总在特定场景？Maguire-Zeiss团队揭示海马区神经炎症与神经元周围网动态机制

2025年11月18日，乔治城大学医学院Kathleen A. Maguire-Zeiss在Journal of Neuroinflammation发表：Age-related inflammatory changes and perineuronal net dynamics: implications for aging，揭示了年龄相关的炎症变化与神经元周围网结构动态对衰老的影响。

衰老本身即可导致认知下降、脑萎缩、蛋白聚集、衰老细胞累积和神经炎症（即炎性衰老）并增加阿尔茨海默病和帕金森病风险。本研究发现，衰老对不同脑区的影响具有特异性：海马表现为PNN累积、炎症和功能障碍，而纹状体则在炎症状态下仍保持PNN稳定。这提示神经炎症驱动了衰老相关的PNN改变和认知衰退，支持开发脑区特异性、靶向PNN调控的干预策略以促进健康脑老化。

图一 巴恩斯迷宫中空间记忆表现的年龄差异

鉴于认知功能障碍与衰老、神经退行性变以及细胞外基质变化相关，作者在分子分析前14天进行了一系列行为学测试。采用巴恩斯迷宫评估海马依赖的视觉空间记忆。

结果：

在训练阶段，除第3天外，年老小鼠找到目标洞口的速度与年轻小鼠相当，而这一短暂缺陷在第4天训练中得到恢复。然而，在探测试验中，年老小鼠定位目标洞口所需时间明显更长且进入目标洞口的次数显著少于年轻小鼠。此外，年老小鼠在寻找缺失的逃生洞口时表现出效率较低的随机搜索模式，而年轻小鼠则采用系统性的顺序搜索策略。旷场实验显示，年老小鼠在总移动距离和平均速度方面无显著变化，表明其运动能力未受损；在进入中心区域的次数和在中心区域停留的时间方面也无显著差异，说明两组小鼠的焦虑水平相似；此外，小鼠对特定角落无明显偏好。考虑到工作记忆缺陷也可能随衰老出现，进一步进行了T迷宫测试。结果表明，年老小鼠在每次试验的两次测试中，其交替选择次数和做出选择所需时间均与年轻小鼠无显著差异，提示年老小鼠并未出现工作记忆障碍。

图二 年轻与年老小鼠海马区PNNs和PV中间神经元的定量分析

海马依赖性记忆障碍可能源于神经环路可塑性降低及视觉空间记忆巩固受损。PNNs尤其是包绕PV中间神经元的PNN在调控可塑性中起关键作用，其结构在衰老过程中发生动态变化。

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结果：

研究发现，尽管年轻与年老小鼠在海马和背侧纹状体中的PV阳性神经元总数无显著差异，但老年小鼠海马中被PNN包绕的PV神经元比例显著升高。亚区分析显示，CA2区域的PNN累积最为突出，不仅数量显著增多，聚集蛋白聚糖的平均荧光强度也高于其他亚区。这些结果表明，衰老导致海马（尤其是CA2）PNN过度沉积，可能限制局部神经可塑性，进而参与年龄相关记忆障碍的发生。

图三 小胶质细胞活化与形态的年龄相关改变

接下来作者对年老和年轻小鼠进行了胶质增生相关蛋白标志物的免疫染色分析。

结果：

研究发现，尽管海马和纹状体中小胶质细胞总数在年轻与年老小鼠间无差异，但年老小鼠纹状体的小胶质细胞表现出明显的活化特征：Iba1信号强度更高、胞体面积和周长增大（尤以背外侧纹状体最显著）、末端点减少、分支复杂度下降（Sholl分析显示5–25 μm范围内交叉点减少）。相比之下，海马小胶质细胞在形态和Iba1强度上变化不显著且其分支普遍少于纹状体。值得注意的是，即便在老年状态下，纹状体小胶质细胞的分支仍多于海马，提示其可能处于一种“高分支但功能失调”的慢性活化状态，且该过程伴随免疫相关基因上调。这些结果揭示了衰老对小胶质细胞的影响具有脑区特异性，纹状体比海马更易出现炎症相关的结构重塑。

综上所述，衰老过程中伴随着脑区特异性的神经炎症、胶质细胞活化和PNN稳态改变，这些变化共同可能导致老年人常见的认知功能下降。本研究也强调，有必要进一步探索靶向炎性衰老的治疗策略。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03568-3

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