JCB丨陈扬团队揭示管状内质网通过远端定向信号传导调控迁移体的局部分泌

迁移体（migrasome）是迁移细胞尾部收缩丝上生长的直径在 0.5 至 3 微米的膜性细胞器，其腔内富含数量、大小不等的纳米级小囊泡【1】。迁移体通过收缩丝与胞体保持紧密连接直至成熟释放，被释放至细胞外环境后，可通过携带多种内容物参与器官发育、组织再生、血管生成、肿瘤转移等生理及病理过程，是细胞间信息传递和微环境调控的重要载体【2-4】。

随着对迁移体发生机制研究的不断深入，脂质和钙离子等信号分子在其发生与功能中的核心作用逐渐凸显【5-7】。然而，这些分子如何被精准运送至远离胞体的迁移体，仍是未解之谜。更重要的是，迁移体如何能在特定的空间位置上释放其内容物，从而实现精准的细胞间通信？ 这些问题的解答对于理解细胞迁移过程中的信息交流与远程通讯至关重要。

近日，北京大学陈扬团队在Journal of Cell Biology杂志上发表了题为Contact-dependent incorporation of endoplasmic reticulum into retraction fibers and migrasomes的研究论文。该研究阐释了管状内质网通过膜接触位点特异性定位于迁移体发生位点，从而在收缩丝和迁移体中呈现多形态空间分布的机制，并首次提出管状内质网可作为远端脂质与钙离子的输送通道，直接促进迁移体的生长、稳定与局部分泌。这项研究不仅拓展了细胞器互作网络的理论框架，更为理解细胞如何通过迁移体实现精准的远程信号提供了重要分子基础，强化了迁移体作为细胞远端信号枢纽的概念。

为探究迁移体是否参与内质网应激的响应与缓解，研究人员通过蛋白质组学、活细胞成像和电子显微镜等技术，观察内质网在收缩丝和迁移体中的定位。出乎意料的是，管状内质网（标记蛋白RTN4C、REEP5）在收缩丝上呈现丝状延伸形态，并在迁移体中形成点状、环状或穿过等多种空间构型，提示其在迁移体中仍然具有高度的结构可塑性。

为解析该特殊定位的形成机制，研究者利用CCRISPR-Cas9技术对于L929细胞系构建了多种基因敲除与回补模型。结果显示管状内质网的定位过程分为两个关键步骤：首先是内质网滑行与尖端牵引复合物介导的微管依赖性内质网延伸，主要依赖的蛋白包括微管马达蛋白KIF5B、衔接蛋白kinectin 和STIM1-EB1复合物；随后管状内质网通过ER-PM膜接触位点（如ESYT、VAPA/B、NIR2、ORP5/8、GRAMD1B等）与迁移体起始位点相互作用，随着细胞迁移形成收缩丝与迁移体中的特殊定位。

进一步功能研究表明，具有管状内质网定位的迁移体生长更快、体积更大、寿命更长。机制上，管状内质网作为胆固醇与钙离子的储备库，通过膜接触位点将二者定向输送至迁移体，不仅促进其膜扩张与结构稳定，也显著增强其局部分泌能力。除此以外，管状ER在收缩丝上的定位与细胞迁移轨迹高度相关，提示其可能作为迁移路径的空间标记。

研究者提出，管状内质网阳性的迁移体可能通过增大尺寸和稳定性来促进特定趋化因子和信号蛋白的分选运输，而钙离子的运输则促进迁移体释放内容物的频率。这可能有助于在细胞迁移路径上形成化学梯度，提供导航线索，吸引和调控后续细胞的迁移。

总之，该研究首次揭示内质网可远程延伸至细胞外的全新形态阐明了其通过膜接触位点实现胆固醇与钙离子定向输送，从而调控迁移体膜扩张与局部分泌的分子基础，为理解细胞迁移过程中的远程信号传递与空间位置信息编码提供了全新理论视角。

原文链接：https://rupress.org/jcb/article/224/12/e202505064/278448/Contact-dependent-incorporation-of-endoplasmic

制版人：十一

参考文献

1.Ma, L., et al., Discovery of the migrasome, an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cell migration.Cell Research, 2015. 25(1): p. 24-38.

2.Jiang, D., et al., Migrasomes provide regional cues for organ morphogenesis during zebrafish gastrulation.Nature Cell Biology, 2019. 21(8): p. 966-977.

3.Jiao, H.F., et al., Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process.Cell, 2021. 184(11): p. 2896-2910.

4.Zhang, C.F., et al., Monocytes deposit migrasomes to promote embryonic angiogenesis.Nature Cell Biology, 2022. 24(12): p. 1726-1738.

5.Huang, Y., et al., Migrasome formation is mediated by assembly of micron-scale tetraspanin macrodomains.Nature Cell Biology, 2019. 21(8): p. 991-1002.

6.Ding, T.L., et al., The phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate-Rab35 axis regulates migrasome formation.Cell Research, 2023. 33(8): p. 617-627.

7.Han, Y.Y. and L. Yu, Calcium ions promote migrasome formation via Synaptotagmin-1.Journal of Cell Biology, 2024. 223(8): p. e202402060.

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