双抗ADC时代要来了

文 | 氨基观察，作者 | 郑晓

DS-8201的爆火，推动了ADC领域的高速发展。如今，这一赛道将迎来新突破——双抗ADC的时代，正加速到来。

11月21日，据CDE官网，百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1提交上市申请，适应症为鼻咽癌治疗。

BL-B01D1是全球首个提交上市申请的双抗ADC药物，预计也将成为首个获批的双抗ADC药物，标志着双抗ADC时代正式拉开序幕。

这一领域注定会成为行业焦点。因为全球药企都在大力押注双抗ADC；国内方面，不仅是百利天恒，映恩生物、信达生物、纳安生物等企业，也均在双抗ADC领域积极布局，将其视为角逐未来的重要战略。

双抗ADC这一新时代，注定会持续精彩。

改变治疗格局

双抗ADC并非简单的“1+1”组合，却能深刻改变肿瘤治疗格局。

双抗ADC主要分为两类，第一类是针对两个不同靶点的双靶点ADC药物。

以EGFR与HER3靶点组合为例，这类ADC药物可同时靶向并结合肿瘤细胞表面的EGFR和HER3靶点，百利天恒的BL-B01D1便是如此。

双靶点ADC通过同时结合两个靶抗原，一方面能同步阻断两条肿瘤增殖信号通路，显著提升对肿瘤细胞的特异性识别能力；另一方面可增强抗体内化效率，使更多药物载荷进入肿瘤细胞发挥杀伤作用。

第二类是双表位ADC药物，即针对同一靶点的不同表位设计。这类药物可通过双表位结合模式，同时与靶点上内化效率较差和内化效率较好的表位结合。简单来说，其核心逻辑是借助“高效内化表位带动低效内化表位”的协同作用，提升药物整体的内化效率，进而增强抗肿瘤活性。

双抗ADC的优势不止于此。理论上，或许能有效克服肿瘤对单靶点药物的耐药性问题。

以HER2耐药患者为例，不少晚期乳腺癌患者在接受一线HER2单抗治疗后，会逐渐出现耐药现象，最终导致疾病进展。HER2单抗耐药的原因之一，是肿瘤细胞表面HER2受体出现缺失或表达水平下降，导致单抗无法有效结合。

而双表位ADC能同时与HER2靶点的两种不同表位结合——这意味着，即便其中一种表位出现缺失或表达降低，双表位ADC仍可通过与另一种表位的结合进入癌细胞，从而克服因单靶点表位表达异常导致的耐药问题。

正是凭借这些显著优势，越来越多药企开始涌入双抗ADC领域。若BL-B01D1后续正式获批，也将标志着双抗ADC时代的正式开启。

效果与安全性的平衡之道

热闹背后，双抗ADC的前行之路注定不是坦途。

创新药研发不是简单的算术题，背后涉及复杂而精巧的作用机制，“大力出奇迹”的戏码在创新药领域并不总是成立。

例如，双抗ADC最早的先驱之一Zymeworks，其管线中的ZW49就遭遇了疗效挑战。ZW49是一款可同时结合HER2不同表位的HER2双抗ADC。

在安全性上，ZW49并未出现太严重的不良反应，大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级或2级。但遗憾的是，ZW49虽稳住了安全性的“船帆”，却没能握住有效性的“船帆”。

早在2023年财报中，Zymeworks就透露，由于临床情况仍在不断变化，在进一步明确研究方向前，HER2双抗ADC药物ZW49计划中的II期研究不再优先启动。

而在2024年Q2财报中，公司选择彻底放弃该项目。原因是，在对公司新兴的全资管线进行战略评估后，决定正式终止ZW49的临床开发。

除了疗效，另一大挑战在于毒性控制。HER2双表位ADC药物MEDI4276便是典型案例：尽管它在T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型、HER2低表达细胞系中均表现出抗肿瘤活性，同时对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也显示出良好效果。

但在疗效增强的同时，MEDI4276的毒性问题难以回避：一方面，因高比例肝损伤及相关不良事件导致治疗中断的情况较多；另一方面，其耐受剂量有限，安全窗口极低。

可以说，双抗ADC的有效性与安全性平衡如同一个精密的天平——在追求更好疗效的同时，可能伴随严重副作用，导致药物治疗窗口过窄；可若过于侧重安全性，又可能会牺牲疗效。如何让二者维持微妙平衡，是研发过程中颇具难度的挑战。

明确的方向和曲折的道路

疗效和安全性之间的平衡，绝非双抗ADC所面临的唯一问题。在双抗ADC研发过程中，还有着许多阻碍。

比如，缺乏足够的“骨架” “用于快速构建稳定表达的双抗ADC分子。毕竟，可用于双抗构建的抗体骨架分子少，靶点非常集中，仅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少数靶点。

再比如，从生产过程来看，双抗生产由于错配导致效率低下，生产难度本就不小，如今再加上复杂的ADC，进一步增加了生产过程的难度和挑战。

可以预想，双抗ADC的发展之路，不会走得太容易。不过，话又说回来，双抗ADC研发路上唯一需要解决的，无非就是创新药研发过程中一个个具体问题。

回顾双抗和ADC的研发之路，无一不是经过几十年跌跌撞撞才得以找到正确的方向。如今，双抗ADC才刚刚起步，经历一些挫折也很正常。

总归来说，双抗ADC的方向是明确的，道路是曲折的，未来一定会是光明的。