上海
非整倍体（aneuploidy）是指细胞染色体数目偏离正常整倍数的状态，是癌症最主要的基因组特征之一。约90%的实体瘤中均可检测到非整倍体。按照中心法则，染色体拷贝数的改变会层层传导至转录与翻译水平，导致相应蛋白质丰度的变化，影响蛋白质组稳态（proteostasis）与功能，增加细胞蛋白毒性负担。既往研究发现，当染色体发生增加或缺失时，许多蛋白质的丰度并未与染色体拷贝数成比例变化。这种现象被称为蛋白质组的剂量补偿（dosage compensation）或缓冲效应（proteomic buffering），并且主要集中出现在参与蛋白质复合物（protein complex）组装的亚基上。比如，在染色体拷贝数增加时（gain型非整倍体），细胞往往通过提高蛋白质降解速率来清除多余的蛋白质亚基，从而维持蛋白质复合物化学计量比的稳定（即“损有余”）。然而，针对染色体缺失（loss型非整倍体）的研究则较少。目前主流假说认为整体或部分蛋白质降解调节仍然是loss型非整倍体补偿的主要机制。
2025年11月20日，耶鲁大学医学院刘延盛教授团队联合美国哥伦比亚大学赫伯特·欧文癌症中心Alison M. Taylor等，在
Molecular Cell发表题为 Divergent proteome tolerance against gain and loss of chromosome arms 的研究论文。该工作首次系统揭示了在缺失型非整倍体中蛋白质剂量补偿主要是通过调控选择性合成而非降解来实现（即“补不足”）。
研究团队首先基于人类肺上皮细胞系构建了3号染色体非整倍体模型，包含野生型（WT）、3号染色体长臂增加（3q gain）以及3号染色体短臂缺失（3p loss）。这一精确的isogenic模型设计有助于最大限度排除基因组变异的干扰。随后，研究者对该模型进行了系统的蛋白质组与转录组定量分析。结果显示，与WT相比，无论是gain型还是loss型非整倍体细胞，其蛋白质复合物亚基均表现出显著的缓冲效应，而在转录组层面并未观察到相应变化 ，表明蛋白质组缓冲效应的普适性。
在此基础上，研究团队利用数据非依赖采集质谱（data-independent acquisition mass spectrometry, DIA-MS）和稳定同位素标记脉冲技术（pSILAC）对蛋白质降解速率进行了精确定量测定。结果表明，在gain型非整倍体中，过量的蛋白质确实会通过加快降解速率被清除，从而维持蛋白质复合物的化学计量学平衡：这与与既往研究一致，即蛋白质组通过“损有余”调控实现稳态。但出人意料的是，在loss型非整倍体中，蛋白质复合物亚基的降解速率相对于WT并无明显改变
。鉴于蛋白质稳态丰度由合成速率与降解速率共同决定，研究团队提出：在loss型非整倍体中，上调蛋白质合成速率，而非下调降解速率，很可能才是驱动蛋白质剂量补偿的主要原因。
为验证这一推测，研究者从 pSILAC 数据中分离出新合成蛋白质的信号，发现缺失染色体编码的蛋白质复合物亚基的合成速率确实更加迅速。研究团队进一步开展了核糖体测序（ribosome profiling, ribo-seq）证明了相应蛋白的翻译合成速率显著上升。研究团队又在8号染色体短臂缺失模型中进行了验证，获得了一致结果，强化了细胞通过选择性提高蛋白翻译合成速率实现剂量补偿（即 “补不足”）的结论。
最后，研究团队利用热蛋白质组分析（thermal proteome profiling,TPP）对 3 号染色体非整倍体细胞模型进行分析。结果显示，在loss型细胞中，基因拷贝数缺失的复合物亚基的热稳定性显著升高，且其稳定程度蛋白–蛋白相互作用多少呈正相关，而在gain型非整倍体细胞中并未观察到类似变化。该现象与“翻译共组装”（co-translational assembly）机制的核心观点相一致。研究者据此推断，共组装相关的蛋白–蛋白相互作用变化，可能参与调控loss型非整倍体细胞中的蛋白质组稳态，这也为观察到的蛋白质复合物亚基合成速率的上调提供了潜在机制。
总的来说，该研究聚焦并解释了非整倍体领域长期存在的一个核心问题, 即在缺失型非整倍体中，细胞如何通过蛋白质补偿机制维持蛋白质复合物的功能。未来，研究团队将进一步探索复杂型非整倍体细胞的蛋白质组稳态机制，从而为理解肿瘤非整倍体适应性及其潜在治疗靶点提供新的思路。
论文共同第一作者为耶鲁大学医学院邸羿博士和李文学博士。
刘延盛课题组主要从事蛋白质组学的技术研发、蛋白质翻译后修饰与周转、质谱成像、以及遗传疾病与癌症等方面的研究，自2017年建组以来其在耶鲁的研究组已在Cell、Nat Biotech、Mol. Cell、Nat Commun、Dev Cell、Sci Adv等杂志发表多篇研究论文，总论文数近100篇，总引用11000余次。课题组介绍：
https://www.youtube.com/watch?v=INRLjvGTOPc
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.10.023
制版人： 十一
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