综述解读：HER2阳性乳腺癌分子诊断与靶向治疗新进展

*仅供医学专业人士阅读参考

系统回顾HER2阳性乳腺癌分子诊断技术与靶向治疗策略的最新进展。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性亚型约占15%–20%，具有侵袭性强、易复发转移的特点[1]。随着曲妥珠单抗等靶向药物的应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善，但耐药问题及个体化治疗策略的选择仍是临床面临的挑战。近年来，分子诊断技术的进步与新型靶向药物的涌现为患者提供了更多治疗选择。

2025年，Basma Albanyahyati等人在

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention

HER2阳性乳腺癌的生物学背景与临床意义

HER2属于ErbB受体酪氨酸激酶家族成员，其过表达或基因扩增可激活下游多条信号通路，包括PI3K/Akt、MAPK和PKC等，促进细胞增殖、抑制凋亡，进而驱动肿瘤进展。靶向HER2的药物如曲妥珠单抗的应用，已显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。然而，仍有部分患者出现原发性或继发性耐药，导致疾病复发或进展。因此，精准诊断HER2状态并个体化选择靶向方案成为当前研究的重点。

图1 HER受体激活、下游信号级联及功能示意

HER2阳性乳腺癌分子诊断的研究进展

HER2状态的准确评估是靶向治疗的前提。目前，免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）仍是临床常用的标准方法，分别从蛋白表达和基因拷贝数层面进行检测。然而，IHC结果易受主观判断影响，FISH则成本高、耗时长，且存在技术标准化问题。为提高检测的敏感性与特异性，多种分子诊断技术逐步应用于临床。

实时定量逆转录PCR（RT-qPCR）因其高灵敏度、可定量分析mRNA水平而受到关注。Park等人比较RT-qPCR与IHC/FISH的一致性，发现其敏感性和特异性分别达93%和89.8%，提示其作为补充手段的潜力。Wang团队开发巢式RT-qPCR方法，在福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本中实现与FISH检测92.1%的一致性，进一步验证了mRNA检测在HER2分型中的可靠性。El Hadi等人则系统评估了7种内参基因在RT-qPCR中的稳定性，为结果标准化奠定基础。

尽管分子技术不断进步，RNA降解、内参选择不一等仍是RT-qPCR在FFPE样本应用中面临的主要挑战。此外，循环肿瘤细胞（CTC）检测、新一代测序（NGS）等新兴手段也逐渐用于HER2状态动态监测，尤其在转移性或异质性肿瘤中显示独特价值。

HER2阳性乳腺癌的靶向治疗进展

▌个体化治疗的进展

乳腺癌是一种具有多种分子亚型的异质性疾病，每种亚型具有独特的临床表现。2000年Perou等人首次提出的六种乳腺癌分子亚型分类，为包括HER2过表达亚型在内的不同患者制定个体化治疗方案奠定了基础。在过去十年中，靶向治疗的应用引起了癌症研究人员的极大关注。早期内分泌治疗已通过药物作用于激素受体阳性（HR+）乳腺癌中的雌激素和孕激素受体，改变了乳腺癌患者的治疗结局。随着乳腺癌精准治疗的进展，HER2过表达的识别推动了许多HER2靶向药物的开发，目前可及的药物主要包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

▌单克隆抗体

曲妥珠单抗是首个获批的HER2靶向药物，其与化疗联用可显著延长晚期患者生存期。帕妥珠单抗通过结合HER2胞外域II，抑制其二聚化形成，可与曲妥珠单抗协同阻断信号传导。CLEOPATRA研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，曲帕双靶联合多西他赛一线治疗中位无进展生存期（PFS）可延长至18.5个月，总生存期（OS）达56.5个月[3]。对于HR+患者，曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂也可作为选择，尤其在不适合化疗的老年患者中显示出优势。

图2 HER2信号通路靶向治疗的作用机制

▌酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

小分子TKI可通过血脑屏障，对脑转移患者尤为重要。图卡替尼（Tucatinib）在HER2CLIMB研究中联合曲妥珠单抗和卡培他滨，显著提升脑转移患者PFS（7.8个月）和OS（21.6个月）[4,5]。奈拉替尼（Neratinib）不可逆方式抑制HER1、HER2、和HER4，可联合卡培他滨用于既往接受过至少二线或以上HER2靶向治疗的晚期患者。

▌其他新型疗法

目前，临床可供选择的药物类型不断增加，涵盖小分子抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂及细胞周期调控相关药物等，HER2阳性乳腺癌的治疗格局也因此正迅速演变。特别值得注意的是，基于HER2阳性肿瘤常具有高免疫原性特征，免疫检查点抑制剂与HER2靶向药物的联合治疗策略显示出协同增效潜力。同时，针对HER2信号与细胞周期调控的相互作用，CDK4/6抑制剂与曲妥珠单抗的联合方案也在临床前研究中展现出克服耐药的前景。这些新型疗法及其组合策略，特别是对脑转移患者的显著疗效，正在不断拓展HER2阳性乳腺癌的治疗边界。

图3 HER2靶向药物获批时间

▌曲妥珠单抗耐药：HER2阳性乳腺癌治疗的新挑战

尽管靶向药物疗效显著，约70%患者最终仍会出现耐药，其机制复杂多样，涉及信号通路旁路激活、表型转换及肿瘤微环境重塑等。已有研究表明，STAT3持续激活、MUC4上调、PKCα/Jagged-1/Notch通路异常等均与曲妥珠单抗耐药相关。CDK12通过WNT/β-catenin和IRS1/PI3K通路驱动耐药，YAP1/Hippo通路激活也与耐药表型相关。这些发现提示了联合用药的潜在价值。目前，CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等也正在临床试验中验证其逆转耐药能力。

乳腺癌具有高度异质性，不同患者可因多种突变而发生疾病，这使得针对单一靶点实施有效治疗面临挑战。在精准医学真正广泛应用于临床之前，仍需要进一步研究以发现新的潜在靶点。

未来展望

德曲妥珠单抗（T-DXd）、T-DM1和吡咯替尼是二线选择。德曲妥珠单抗是一种由抗HER2抗体和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成的新一代ADC[6]。在III期DESTINY-Breast03研究（风险比= 0.2840）中，对于HER2阳性不可切除或MBC的二线治疗，T-DXd较T-DM1显示出PFS的显著改善[7]。在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER2阳性MBC中，III期随机PHOEBE试验发现，卡培他滨联合吡咯替尼（一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂）可显著延长PFS（12.5个月 vs. 6.8个月；风险比= 0.39，95% CI = 0.27-0.56）。在HER2阳性脑转移患者中，吡咯替尼和T-DXd也显示出显著疗效。新的抗HER2药物的发现将拓宽HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择，对于这些患者，持续的抗HER2治疗至关重要。

总结

本综述全面梳理了HER2阳性乳腺癌在分子诊断与靶向治疗方面的最新进展，强调了精准分型与个体化治疗的重要性。随着检测技术的优化与新药的不断涌现，HER2阳性乳腺癌正逐步进入“慢性病管理”阶段。然而，耐药、脑转移防治以及治疗顺序优化等问题仍是未来研究的重点。通过加强多学科协作与推进转化研究，有望进一步提升患者生存质量与长期预后。

参考文献：

1.Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science. 1989;244:707–12.

2.Albanyahyati B, EL Hadi H, Bakri Y, et al. Advances in Molecular Diagnostics and Targeted Therapeutic Approaches in HER-2 Positive Breast Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2025;26(7):2277-2289.

3.Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:724–34.

4.Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:597–609.

5.Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases. J Clin Oncol. 2020;38:2610–9.

6.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:610–21.

7.Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386:1143–54.

审批编号:CN-171220 有效期至: 2026-11-18
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