Nature报道世界首创！科学家为男婴逆天改命，实施基因编辑。是人类未来？还是潘多拉魔盒？

2018年，贺建奎宣布通过基因编辑技术诞生了对艾滋病免疫的双胞胎女婴，这一行为迅速遭到强烈谴责。法院最终以"非法行医罪"判处其有期徒刑三年。这一事件也促使科学界开始反思：如何在坚守伦理底线的前提下，让这项技术真正造福人类？

2025年，一项突破性研究展示了基因编辑技术的全新应用方向——不是编辑生殖细胞传递遗传变化，而是针对已出生患者的体细胞进行精准治疗，为罕见遗传病带来了新的希望。

从贺建奎到KJ：基因编辑的范式转变

贺建奎实验的核心问题在于对人类胚胎生殖细胞进行了不可逆的编辑，这种变化不仅会影响个体，还会遗传给后代。更严重的是，他使用的CRISPR-Cas9技术存在明显的"脱靶效应"，可能导致不可预测的基因突变，而被编辑的双胞胎女孩之一"仍然无法抵抗所有艾滋病毒，还面临着未知的遗传风险"。

与此形成鲜明对比的是，2025年5月公布的一项研究则展示了基因编辑技术的正确应用方向。一名叫KJ Muldoon的男婴出生后不久被诊断患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症，这是一种极为罕见的遗传代谢病，发病率约为百万分之一，导致氨在体内积累到毒性水平，可能引起脑损伤甚至死亡【1】。面对这一绝境，费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究团队没有放弃，他们开发了一种全新的个体化基因编辑疗法，但这次的目标不是胚胎，而是已出生婴儿的体细胞——这种编辑仅影响患者本人，不会遗传给后代。

图1.从出生到K-abe（Kayjayguran Abengcemeran）第二次治疗的时间轴

技术革新：从"基因剪刀"到"基因铅笔"的进化

KJ案例的成功得益于基因编辑领域近年来的重大技术革新。与传统CRISPR-Cas9技术不同，研究团队采用了更精准的碱基编辑技术。传统CRISPR-Cas9如同分子剪刀，通过切割DNA双链进行编辑，可能导致不可预测的插入、缺失或其他突变。而碱基编辑则更像一支精准的铅笔，可以直接改写DNA序列中的单个"字母"（碱基），而无需切断DNA双链，大大降低了脱靶风险，提高了编辑安全性【1】。

图2.包括Q335X变异在内的四种人类致病变异序列的小鼠模型

具体到KJ的治疗，研究人员发现他携带CPS1基因的Q335X变异，于是开发了一种特殊的腺嘌呤碱基编辑器（NGC-ABE8e-V106W）和相应的向导RNA（被命名为kayjayguran）。整个疗法k-abe通过脂质纳米颗粒（LNP）递送至肝脏——这是尿素循环的主要场所。治疗分两次进行，首次剂量为0.1 mg/kg，22天后给予第二次更高剂量0.3 mg/kg【1】。这种分次给药策略既确保了安全性，又根据患者的治疗反应进行了个性化调整。

图3. K-abe处理前后生化变化

监管创新：为个体化疗法开辟快车道

KJ的成功不仅在于技术突破，还归功于监管科学的创新。美国FDA展示了前所未有的灵活性，同意使用"单例扩大使用的研究性新药申请"途径，加速了这一疗法的审批过程【1】。通常情况下，每种新的基因编辑配方都需要进行单独的临床试验和安全测试，但此次FDA同意接受KJ治疗中的部分安全数据作为其他类似疗法启动的依据【3】。

更值得关注的是，FDA正在创建一种 "合理机制路径" ，以便基于少数受试者的安全性和有效性证据，有条件地批准整个个体化基因编辑治疗平台【2】。

图4.“伞式临床试验”主方案临床试验示意图

同时，研究人员积极与监管机构合作，提出了 "伞式临床试验" 的新概念，即基于一个主方案，测试针对单一疾病多种不同基因变异的治疗策略【2】。对于像苯丙酮尿症（PKU）和尿素循环障碍（UCD）这类由多个不同基因变异引起的疾病，这种创新设计可以大大加速患者招募和疗法开发进程。

从实验室到临床：个体化基因编辑的推广之路

尽管KJ的成功令人鼓舞，但研究团队清醒地认识到，真正的挑战在于如何将这种个体化治疗模式推广到更多患者。"在这个领域没有'放之四海而皆准'的方法"，美国过氧化物酶体病全球基金会执行董事Ryan Maple指出【3】。为了解决这一问题，科学家们正在开发更高效的基因编辑平台。

研究人员已经计划在2026年启动针对七种尿素循环障碍基因的I/II期伞式临床试验，使用几乎相同的碱基编辑成分，仅替换关键的向导RNA部分以匹配每个孩子的特定基因突变【2】。随着流程优化，团队能够将疗法开发时间从六个月缩短到三至四个月【3】。美国卫生与公众服务部部长宣布，政府下属的先进卫生研究计划局（ARPA-H）启动了新项目，旨在"帮助我们从拯救KJ一个婴儿，发展到拯救成千上万的婴儿"【2】。

机遇与挑战并存

基因编辑领域的创新仍在持续。碱基编辑、引物编辑等新型技术正不断涌现，提供了更高精度和更低风险的编辑选择。同时，科学家们也在开发新型核酸酶，如CasMINI变体dCasONYX，它具有更小的尺寸和更优的安全性特征，适合体内递送。这些技术进步为更多遗传疾病的治疗开辟了道路。

然而，挑战依然存在。研究人员对KJ的成功保持谨慎态度，强调"目前，我们还在初期阶段"。包括KJ在内，接受相关治疗的患儿需要接受长期随访，以了解个体化基因编辑疗法的长期效果。此外，治疗成本也是不可忽视的问题，目前已上市的某些基因疗法费用高达210万美元，如何让这些创新疗法普惠大众，是亟待解决的难题。

【1】https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2504747

【2】https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0002-9297%2825%2900397-0

【3】https://www.nature.com/articles/d41586-025-03566-8

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