铜死亡，首次登上Cell期刊：诱发铜死亡，治疗白血病

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

2022 年 3 月 17 日，哈佛-MIT博德研究所Todd Golub 教授团队在国际顶尖学术期刊Science上发表论文。该研究首次揭示了一种铜依赖的受控细胞死亡方式，并将其命名为——Cuprotosis（铜死亡）。这种铜依赖的细胞死亡是通过铜离子与线粒体呼吸中的三羧酸循环（TCA）中的硫辛酰化成分直接结合而发生的，导致硫辛酰化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白下调，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。

2025 年 11 月 19 日，墨尔本大学Lev M. Kats团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究论文【2】，这也是铜死亡研究首次登上Cell期刊。

该研究发现，血红素生物合成能力的抑制，会诱发急性髓系白血病（AML）的细胞中的铜积累，并激活铜死亡。

该研究进一步证实了铜死亡是一种真正的细胞死亡途径，确定了血红素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血病（AML）中很有前景的药物靶点，抑制 HBE 可通过激活铜死亡来杀伤白血病细胞。这一发现为 AML 的代谢靶向治疗提供了新方向。

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强且致命的癌症，总体 5 年生存率低于 30%。AML 是由个体的造血干细胞、多能祖细胞和/或早期髓系祖细胞（这些细胞统称为造血干细胞/祖细胞，HSPC）中积累的癌症驱动突变组合引起的。

代谢失调是急性髓系白血病（AML）发病机制的一个关键特征。代谢重编程不仅为 AML 细胞的快速生长提供动力，还通过调控表观遗传和转录回路的活性，促使其细胞命运发生改变。重要的是，这产生了可操作的治疗依据，而且代谢途径已被证明是 AML 药物开发的沃土。实际上，靶向核苷酸代谢（阿糖胞苷）、线粒体呼吸（维奈克拉和阿扎胞苷）或致癌代谢物 2-羟基戊二酸生成（突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂）的代谢相关疗法，已被用于治疗大多数 AML 患者。

尽管上述疗法能引发强烈的治疗响应，甚至在某些情况下可实现完全缓解，但患者的耐药性和复发仍然十分常见，这凸显了对新疗法的迫切需求。

血红素（Heme）是一种具有广泛生物活性的必需代谢物。细胞可以从细胞外环境中回收血红素，也可以通过一系列由定位于线粒体和细胞质中的血红素生物合成酶（HBE）催化的 8 种酶促反应，从琥珀酰辅酶 A 和甘氨酸从头合成血红素。除了在红细胞中作为氧气载体的功能外，血红素对于非红细胞中的众多分子过程是必需的，并对其进行调控，涵盖从线粒体能量生成到铁稳态、抗氧化防御、激酶信号转导和转录等。血红素水平已被证明可调节细胞命运决定，包括细胞分化和凋亡性细胞死亡。

然而，尽管血红素生物合成的改变有可能影响癌细胞的关键特征，但血红素生物合成酶（HBE）作为癌症治疗靶点的研究尚未充分开展。

铜，是生命所必需的微量金属元素，但它同时也极具毒性，因此，细胞内的铜浓度会被主动维持在极低水平，以防止产生有害影响。铜离子载体Elesclomol能够将铜离子转运至细胞内，选择性靶向并杀死癌细胞，然而，其在临床试验中未获成功，这一定程度上是因为对铜的毒性机制认识不充分。

2023 年，Todd Golub教授团队迈出重要一步，为利用铜的治疗潜力提供了依据。他们描述了一种铜诱导的细胞死亡形式——铜死亡（Cuprotosis），这是一种有别于细胞凋亡、坏死性凋亡及铁死亡的新型细胞死亡形式。铜死亡涉及两个主要因素：1）铜离子的过度积累，通常由铜离子载体引起；2）线粒体蛋白复合物，例如丙酮酸脱氢酶，其含有一种源自硫辛酸的翻译后修饰（硫辛酰化修饰）。铜直接与硫辛酰化蛋白结合，诱导其寡聚化并引发致命的蛋白质毒性应激。

值得注意的是，铜离子载体在体外对某些预后不良的急性髓系白血病（AML）亚型表现出高度活性。

Lev M. Kats团队此前发现，急性髓系白血病（AML）中血红素生物合成酶（HBE）表达和血红素水平降低，结合对癌症依赖性图谱（DepMap）的分析，表明 HBE 是 AML 高度选择性的依赖性因子，因此，研究团队探索了以 HBE 为靶点的抗白血病策略的可行性。

具体来说，该研究通过对小鼠模型、人类细胞系和原代患者样本的综合整合分析，发现血红素的从头生物合成是急性髓系白血病（AML）的选择性生存依赖。这种依赖性的内在机制在于 AML 细胞（尤其是白血病干细胞，LSC）倾向于下调血红素生物合成酶（HBE）的表达，这种低 HBE 状态反而促进了其自我更新能力。

而抑制 HBE 会导致：1）线粒体复合体 IV（Complex IV）崩溃，破坏线粒体氧化磷酸化功能；2）铜伴侣蛋白系统失调，引发细胞铜离子稳态失衡，进而诱导铜死亡。

此外，该研究还发现了与血红素生物合成具有合成致死关系的通路（例如糖酵解），为联合治疗策略提供了潜在靶点。

该研究的核心发现：

• 急性髓系白血病（AML）中血红素生物合成酶（HBE）受到不同程度的抑制；

• 血红素水平通过 BACH1 与白血病转录程序的改变相关联；

• 血红素生物合成在 AML 中是一种选择性依赖，无论是在体外还是体内；

• 血红素缺乏会破坏线粒体复合物 IV，导致铜积累和铜死亡。

总的来说，该研究确定了血红素耗竭是铜死亡的触发因素，进一步证实了铜死亡是一种真正的细胞死亡途径，可能在多种生理和病理环境中发挥作用。该研究还确定了血红素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血病（AML）中很有前景的药物靶点，抑制 HBE 可通过激活铜死亡来杀伤白血病细胞。这一发现为 AML 的代谢靶向治疗提供了新方向。

论文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-4