上海
长期以来，皮肤被视为人体最坚固的天然屏障之一，其中的角质层（stratum corneum）尤其致密，对于大分子物质如蛋白质、肽类、聚合物等几乎完全不可渗透。因此，多数依赖大分子药物的治疗方式——尤其是糖尿病患者每日都需使用的胰岛素——不得不依赖皮下注射途径。然而反复注射不仅带来疼痛、皮肤损伤与感染风险，还导致明显的患者依从性问题，给临床管理造成极大困扰。
在过去的几十年中，科学界尝试了诸多方案，包括化学渗透增强剂、电穿孔、超声、喷射传输、微针等。但这些方法多为侵入式，带来使用不便、可能的安全隐患以及复杂的操作要求。此外，它们往往不能真正突破皮肤的多层结构障碍，难以实现对大分子药物的稳定、快速且高效的经皮输送。因此，实现“真正意义上的非侵入式、可让蛋白质和多肽直接穿过皮肤”的技术，一直被视为生物医药领域的重大难题。
2025年11月19日，浙江大学申有青、周如鸿、相佳佳和英国帝国理工学院陈荣军研究团队合作在Nature上发表了文章A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery，首次提出并证明，一种特殊的超亲水“快速透皮聚两性离子材料”——poly[2-(N-oxide-N,N-dimethylamino)ethyl methacrylate]（简称 OP）能够高效穿越皮肤各层结构，包括角质层、活性表皮层以及真皮层，最终进入淋巴系统和体循环。更重要的是，当研究人员将 OP 与胰岛素结合后，形成的 OP–胰岛素复合物（OP–I）能够通过简单涂抹方式进入血液，并实现媲美甚至优于皮下注射的降糖效果。这一发现不仅打破了“大分子药物无法通过完整皮肤进入体内”的传统认知，更可能从根本上改变糖尿病治疗模式，为数以亿计需要长期注射胰岛素的患者带来革命性福音。
研究团队通过系统的体内外实验，证明了OP及其与胰岛素结合后的OP–I的经皮渗透能力、血药浓度变化、组织分布、胰岛素活性维持、降糖效果、安全性及其分子机制。1）OP可快速穿越多层皮肤结构。实验显示，OP在涂抹后可在 0.5 小时内渗透皮肤并进入血液，4小时内遍布皮肤各层。其穿透能力远超传统对照材料如 PEG。2）OP–I保留胰岛素活性并高效进入体内。OP 的化学修饰方式不会影响胰岛素与其受体的结合，也不会改变胰岛素的结构与效力。更重要的是，结合 OP 后的胰岛素能够快速跨越皮肤屏障进入血液循环，使血胰岛素浓度在1小时内达到峰值，随后维持更长的药效。3）在糖尿病小鼠和迷你猪中表现出强效、持久、可控的降糖作用。在1型糖尿病小鼠中，OP–I能在1小时内显著降低血糖，并维持长达 12 小时的正常血糖区间。在迷你猪模型中，OP–I乳膏同样产生明显的降糖效果，且剂量依赖性良好。对照组微涂胰岛素或 PEG–I则几乎无经皮吸收和降糖作用。4）不破坏皮肤、无炎症反应、无细胞损伤。多项组织学与生化检测显示，OP和 OP–I不会改变皮肤结构、角质层脂质排列，也不会造成细胞凋亡、炎症或器官损伤，安全性优异。5）揭示了OP穿透皮肤的关键机制：利用皮肤 pH 梯度实现“黏附—脱附—自由扩散”的过程。在皮肤表面偏酸环境中（pH ≈5），OP 带正电，可高效结合角质层脂质。随着深入至 pH 中性的内部层级，OP 转为两性离子，失去黏附性并获得高度流动性。在表皮与真皮中，OP–I 不进入细胞内部，而是沿膜表面“跳跃式”扩散，实现快速跨层迁移，最终进入真皮淋巴管并进入体循环。
本研究成功开发并验证了一种可实现大分子药物经皮输送的创新型高亲水性聚合物 OP，并将其应用于胰岛素递送，首次实现完整皮肤条件下的非侵入式、无痛、可控的胰岛素经皮吸收。这一成果打破了药学界长达数十年的认知壁垒，证明“无需微针、无需电穿孔、无需破坏皮肤结构”的大分子药物经皮递送是可能的。
对于需要终身注射胰岛素的糖尿病患者而言，这项技术意味着一次真正意义上的治疗模式革命。未来，如果OP–I技术能顺利推进到临床试验并实现商品化，患者可能只需简单地在皮肤上涂抹药膏，即可轻松完成血糖管理，告别每日针刺痛苦。
与此同时，OP的可拓展性也预示着其潜在应用远不止于胰岛素，更可能用于多肽药物、蛋白药物乃至核酸药物的经皮递送，为慢性病、代谢病、免疫治疗等领域提供全新的治疗手段。该研究不仅揭示了皮肤屏障穿透的新机制，更为制药工业带来前所未有的创新方向，具有广泛的医学、科学和产业价值。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x
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