看完这篇Cell系列综述，你就能理解自身免疫疾病与癌症免疫疗法的下一个风口

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在我们身体的每个细胞里，时刻都在进行着一场静默的“暗战”——细胞中的 RNA，有时会形成一些类似病毒 RNA 的双链 RNA（dsRNA）结构，如果它们被免疫系统误判为“外敌入侵”，就会引发可怕的自身免疫风暴。防止这场灾难发生的关键，是一个名为ADAR1的蛋白质。

然而，ADAR1 有着两面性，它不只是发挥着维持体内免疫平衡以防止自身免疫疾病的作用，还发挥着促进癌症进展、免疫逃逸和治疗耐药性的作用。

近日，Cell Press 旗下综述期刊Trends in Cell Biology发表了来自牛津大学的题为：ADAR1: from basic mechanisms to inhibitors 的综述论文，该综述系统梳理了 ADAR1 的最新研究进展，解读了其两面性——ADAR1 的缺失会导致自身免疫疾病，而其表达会促进癌症的发展和转移，该综述还探讨了 ADAR1 对人类疾病的意义——开发 ADAR1 抑制剂用于癌症治疗。

ADAR1：细胞的“自我标识”工程师

ADAR1的核心功能是“RNA 编辑”。作为一种 RNA 编辑酶，它能在双链 RNA（dsRNA）分子中将腺苷（A） 转化为肌苷（I），这个过程被称为A-to-I编辑。而肌苷（I）在细胞中被“读作”鸟苷（G）。因此，A-to-I 编辑会被识别为 A-to G，从而实现 RNA 水平的基因编辑。更重要的是，A-to-I 编辑会改变双链 RNA 结构，使其变得“不规则”。这种结构上的改变，相当于给自身 RNA 打上了一个“友军”标识，从而避免被自身免疫系统误伤。

ADAR1 主要有两个亚型——ADAR1p110：长期驻扎在细胞核内，主要负责基础性的 RNA 编辑，与细胞发育和稳态维持相关；ADAR1p150：受干扰素诱导产生，是一个“明星角色”，它拥有独特的结构，能穿梭于细胞核和细胞质之间，特别是其 Za 结构域能识别一种不寻常的 Z 型 RNA。ADAR1p150 是抑制免疫系统过度激活的关键防线。

一旦失守：ADAR1 缺陷与自身免疫风暴

如果 ADAR1（尤其是 p150 亚型）功能失常，后果是灾难性的。研究表明，无论是人类还是小鼠，细胞中 ADAR1 的缺失或突变，都会导致严重的自身炎症疾病。

当 ADAR1 缺失时，那些未经编辑的“原生”内源性 dsRNA 就会暴露出来，激活细胞内的多个“警报器”——dsRNA 传感器：

1、MDA5：如同哨兵，会识别长长的、完美的 dsRNA。一旦被激活，就通过 MAVS 蛋白信号通路启动干扰素表达，拉起全身警报；

2、PKR：被激活后会磷酸化 eIF2α 蛋白，按下全球蛋白质合成的“暂停键”，启动整合应激反应，最终可能导致细胞死亡；

3、ZBP1：一个特别有趣的传感器，它能识别不寻常的 Z-RNA。ADAR1p150 的 Za 结构域同样能结合 Z-RNA，从而与 ZBP1 相竞争，抑制其激活。ZBP1 被激活后会引发细胞程序性死亡和炎症。

在人类中，ADAR1 缺失会表现为Aicardi-Goutières 综合征（AGS） 等严重脑病，患者体内会持续产生干扰素，如同一直处于病毒感染状态。在小鼠中，完全敲除 ADAR1 则会直接胚胎致死。

攻守转换：ADAR1 在癌症中的“双面角色”

有趣的是，这个维持生命免疫系统稳态的“守护神”，却可能被癌细胞“策反”。

在某些癌症中，ADAR1 扮演了“帮凶” 的角色。癌细胞基因组不稳定，会产生大量内源性 dsRNA。为了不被免疫系统清除，癌细胞会上调 ADAR1 的表达，利用其功能来“伪装”自己，从而逃避免疫监视。

这也为癌症治疗提供了一个绝妙思路——如果抑制了 ADAR1 的功能，不就等于撕掉了癌细胞的“伪装”，让免疫系统能够识别并攻击它们了吗？

这正是当前癌症免疫治疗领域最令人兴奋的方向之一——“病毒模拟” 。通过抑制 ADAR1，让癌细胞积累大量未编辑的 dsRNA，模拟病毒感染的状态，激活体内的天然免疫和适应性免疫反应，从而杀伤肿瘤。

已有多项研究表明，ADAR1 抑制剂与免疫检查点阻断疗法（例如抗 PD-1 单抗） 或表观遗传药物（例如 DNMT 抑制剂） 联用，能产生显著的协同效应，极大地增强抗癌效果。

未来可期：ADAR1 抑制剂的研发策略

基于如此明朗的应用前景，开发 ADAR1 抑制剂已成为新的热点。该综述介绍了通过 6 种不同的策略来抑制 ADAR1 的促肿瘤作用——

1、积累 dsRNA：使用 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）、剪接体抑制剂或 XRN1 抑制剂，会提高内源性免疫原性 dsRNA 水平，这可能会使 ADAR1 的 RNA 编辑能力饱和，从而使免疫系统感知 dsRNA；

2、抑制 ADAR1 与 dsRNA 的结合；

3、抑制 ADAR1 的脱氨酶活性；

4、抑制 ADAR1 与下游传感器的蛋白-蛋白相互作用。这三种方法均可能导致未编辑的 dsRNA 积累，从而可供免疫系统感知；

5、耗竭 ADAR1，通过 PROTAC 降解 ADAR1 蛋白，或调控 ADAR1 前体 mRNA 的加工以特异性降低 ADAR1p150 亚型的表达，同样可实现未编辑的 dsRNA 积累；

6、“绕道”激活，直接激活 ZBP1 等 ADAR1 的下游传感器，模拟 ADAR1 被抑制后的效果。

总结与展望

ADAR1 的故事是一个完美例证，展示了基础生物学研究如何揭示生命的基本规律，并最终为重大疾病的治疗带来革命性突破。从防止自身免疫到抗击癌症，ADAR1 领域的研究正在飞速发展。

未来，研究人员仍需解答几个关键问题——

• 究竟是哪些特定的内源性 dsRNA 最易引发自身免疫？

• 在抑制 ADAR1 时，如何平衡疗效与潜在的自身免疫风险？

• 能否开发出只靶向癌细胞内 ADAR1p150 亚型的高选择性抑制剂？

直播讲座

ADAR（Adenosine deaminases acting on RNA）家族，是催化 RNAA-to-I编辑的关键酶类，其在调控 RNA 多样性，以及维持免疫稳态及神经系统功能中发挥着核心作用。近年来，基于 ADAR 的 RNA 编辑技术得到了快速发展，相比基于 CISRPR 基因编辑技术，其无需引入外源编辑酶或效应蛋白，避免了递送难题以及相关免疫原性等问题，此外，其不会改变 DNA 改变，更具安全性。在遗传疾病治疗中潜力巨大，正被开发为新一代基因编辑疗法。

此外，还有多项研究表明，ADAR1 不仅是 RNA 编辑酶，还与自身免疫疾病、癌症等疾病密切相关，已成为重要的疾病治疗新靶点。

11 月 20 日（周四），生物世界联合义翘神州，推出了解码ADAR：从 RNA 编辑、创新抑制剂开发策略到 SignalChem 筛选服务的直播讲座。

本次讲座，我们特邀义翘神州（美国子公司）高级产品经理Judy Zhu，她将系统阐述 ADAR 介导的 RNA 编辑在癌症治疗中的作用及 ADAR1 作为药物靶点的重要性。同时，SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）高级科学家、Assay 开发团队负责人 Eric Yao 将介绍 ADAR1 靶向抑制剂的开发与筛选策略，并重点展示 SignalChem 的 ADAR 抑制剂筛选服务如何为科研与新药研发提供系统化支持，助力相关疾病治疗研究的推进。

直播讲座入口：

：114-534-089

讲座大纲：

Judy Zhu

• ADAR 家族的结构特征及生物学功能

• ADAR 介导的 RNA 编辑在癌症疗法中的应用

• ADAR1 与疾病的关系及其作为药物靶点的重要性

Eric Yao

• ADAR1 靶向抑制剂的开发策略及筛选方法

• SignalChem 的 ADAR 抑制剂筛选服务

主讲嘉宾简介：

Judy Zhu，高级产品经理，北京义翘神州科技股份有限公司（义翘神州美国子公司）。华东理工大学生物学学士，康奈尔大学生物医学工程硕士。在重组蛋白表达、纯化与表征，体外分子检测方法开发及质量体系建设等方面拥有丰富经验。曾在 QuidelOrtho 公司任职 7 年，深度参与多个酶与抗体蛋白产品从研发到生产的全流程建立；现担任 Sino Biological US Inc. 高级产品经理，专注于将基础研究成果转化为具有临床和产业价值的产品。

Eric Yao，高级科学家、Assay开发团队负责人，SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）。北京大学化学学士，加拿大西蒙菲沙大学生化硕士，于 2013 年获得英属哥伦比亚大学药理学博士学位，后进入 SignalChem 从事产品研发及 Assay 开发工作。Eric 带领团队建立和完善了多个酶家族的测活系统并成功推出相关产品线。Eric 的团队专注于开发酶活的生化检测方法，以验证重组蛋白的功能、识别可用于药物研发的蛋白质靶点以及建立用于药物研发的 HTS 平台。在过去十二年中，Eric 一直致力于扩展和优化 SignalChem 的产品结构，使其包含诸如泛素化/去泛素化酶、组蛋白修饰酶、新冠病毒相关酶以及 CRISPR-Cas 系统工具酶等各种高品质的酶产品。Eric 在国际学术期刊上发表了多篇论文，并直接参与了多项酶活检测专利的研发，具有十多年开发功能蛋白产品和识别及鉴定药物靶点的经验。