上海
在哺乳动物早期胚胎发育过程中，需经历大规模的表观遗传重编程，而其中5-甲基胞嘧啶（5mC）及其氧化产物5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）作为染色质状态调控和细胞命运决定的重要DNA共价修饰，其时空变化与胚胎发育有着十分紧密的关联。
2025年11月18日，安徽医科大学第一附属医院梁丹教授与中国科学院动物研究所郭帆研究员团队联合，在Advanced Science期刊在线发表了文章5-Hydroxymethylcytosine Dynamics Reveals Coordinated Reprogramming of Parental Genomes and X Chromosome Dosage Balance in Mouse SCNT Embryos，首次系统描绘小鼠体细胞核移植（Somatic Cell Nuclear Transfer, SCNT）克隆胚胎中全基因组范围内的5hmC动态概观，并揭示其异常修饰模式如何影响克隆胚胎发育，为解析哺乳动物体细胞重编程障碍机制提供了新的理论支撑。
本项研究以杂交背景（C57BL/6J × PWK/Phj）的E13.5天的胎鼠成纤维细胞作为SCNT供体细胞，并通过高灵敏度亲本等位DNA羟甲基化测序技术，对比分析自然受精胚胎与SCNT胚胎中5hmC的时空分布差异。研究发现，在2细胞阶段，尽管SCNT胚胎双亲基因组短暂出现类似正常受精胚胎中父本来源基因组的对称性羟甲基化模式，但整体信号明显减弱且迅速消退；尤其是在雌性来源克隆胚胎中，X染色体羟甲基化严重不足，而多个关键生殖印记控制区（gICRs）表现出较强去甲基化抵抗。这种非典型修饰状态可能成为导致核重编程失败和发育阻滞的重要因素之一。研究团队进一步通过TET3蛋白过表达策略以提升核移植胚胎的5hmC水平。然而研究表明全局羟甲基化程度显著升高，却导致大量原本应着床后表达的关键基因在二细胞期提前激活，从而导致克隆胚胎发育的失败。因此，克隆胚胎发育过程中5hmC水平过量或异位生成同样会造成干扰，提示克隆胚胎发育过程需要更加精准的DNA羟甲基化时空调控。
小鼠克隆胚胎中父本和母本基因组的DNA甲基化与羟甲基化模式
本项研究成果是该合作团队围绕“DNA羟甲基化参与哺乳动物生命起始调控”系列研究中的又一重要延伸。在此前发表于2023年
Nature Genetics的工作中，郭帆研究员团队首次系统追踪了小鼠从 受精 到生殖细胞发育 全 过程中的 5hmC 动态变化，研究发现小鼠受精卵中 5hmC 偏好性的累积在父本基因组上，母本基因组则在整个植入前胚胎发育过程中始终维持较低水平的 5hmC ，从而呈现出不对称性分布的特征。紧接着，在 2024 年发表于
Nature Cell Biology的人类植入前 胚胎 发育研究中，研究 团队 发现人卵细胞在生长过程中经历了从头 DNA 羟甲基化从而累积了显著水平的 5hmC（详见BioArt报道：） 。受精后，母本基因组会继承卵细胞中的5hmC，而父本基因组中的5hmC则会部分“参照”母本基因组产生，这些继承自人卵细胞的DNA羟甲基化分子标记参与了早期胚胎中相应基因和重复元件的表达调控。此外，人早期胚胎中的5hmC信号富集转录因子如OTX2的结合区域从而调控胚胎发育。
本研究聚焦克隆胚胎早期发育过程中的DNA羟甲基化动态变化，揭示其异常修饰模式如何干扰克隆胚胎正常发育，为未来优化SCNT技术、提升克隆动物效率提供了新的理论支撑和干预思路。
中国科学院动物研究所硕士生项泽铭、博士生燕蕊、郭敬及安徽医科大学第一附属医院博士生王梦瑶为本文共同第一作者。安徽医科大学第一附属医院梁丹教授与中国科学院动物研究所郭帆研究员为该研究论文的共同通讯作者。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509682
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