妈妈压力大，母乳质量会变差？科学家揭示乳汁囊泡介导母体压力跨代传递及环境干预的保护机制

2025年11月17日，马萨诸塞药科与健康科学大学Amanda C. Kentner研究团队在《Molecular Psychiatry》发表：Investigating milk-derived extracellular vesicles as mediators of maternal stress and environmental intervention，揭示了探究乳源性细胞外囊泡作为母体应激与环境干预的介导因子。

母体通过哺乳传递的信号对后代神经发育至关重要。类似孕期应激，哺乳期母体免疫激活（MIA）会扰乱母体生理、降低乳脂含量并导致子代不良神经行为结局，但不影响母体照料行为。尽管环境干预（如丰富环境）可改善乳汁成分并促进子代韧性，其关键生物活性因子尚不清楚。乳源性细胞外囊泡（MEVs）可将miRNA等活性分子递送至子代组织，调控靶基因表达。本研究在大鼠中发现， MEV-miRNA是母体经验向子代传递的动态编程信号，既可传递应激损伤，也能介导环境保护作用，提示哺乳干预可通过调控乳汁遗传载荷塑造婴儿发育轨迹。

图一 环境富集可保护后代免受哺乳期MIA所引起的行为改变

哺乳期免疫激活（LPS）成功诱发母鼠疾病行为，验证了模型有效性。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

结果：

标准饲养（SD）母鼠本身健康状况较差哺乳负担更重，常出现“压伏”行为以回避哺乳；其幼崽在LPS处理后聚集行为明显减少。而丰富环境（EE）有效缓解了这一影响，EE-LPS幼崽的聚集行为显著改善。成年后，雌性SD-LPS大鼠在旷场中活动减少、回避中心区域，提示焦虑样行为，而EE完全预防了该效应；雄性SD-LPS则表现出社会偏好下降，同样被EE所保护。值得注意的是，各组母鼠在筑巢、舔舐等抚育行为上无显著差异，说明这些子代行为差异并非源于母性照料不同，而更可能与乳汁成分或生理状态变化有关。

图二 丰富环境缓冲MIA对乳源囊泡miRNA的扰动

尽管哺乳期MIA在产后第11天（P11）显著降低了MEVs的总回收量且这一效应未被EE所逆转，研究重点转向了MIA和EE对MEV内容物：特别是miRNA组成的影响。

结果：

结果显示，与标准饲养（SD）-生理盐水组相比，SD-LPS组MEVs中共有66个差异表达miRNA，表明miRNA变化在LPS刺激后约24小时达峰；而在EE-LPS组中，仅29个miRNA发生差异表达且P11未出现SD组中观察到的miRNA数量激增，提示EE有效缓冲了MIA诱导的miRNA扰动。具体而言，novel miRNA-629在SD-LPS组中于P10和P11均下调，novel miRNA-375的调控方向在两天间发生转变，而novel miRNA-1347则在EE背景下无论时间点如何均在LPS组中上调。这些发现共同表明，丰富环境能急性和持续性地调节MEV-miRNA载荷发挥保护作用，从而稳定母乳介导的发育信号传递。

图三 哺乳期MIA会改变哺乳期后代海马中miRNA表达，而EE饲养可缓解这一影响

作者进一步检测了哺乳期后代（出生后第12天）海马中miRNA的表达变化。

结果：

在SD雄性后代中，母体LPS处理导致50个miRNA差异表达（45个经校正显著），而SD雌性仅4个显著变化。相比之下，EE显著削弱了这种影响：EE雄性中仅2个、雌性中仅5个miRNA受LPS调控，与EE对照组相比变化微弱，这与母鼠MEVs中观察到的保护效应一致。通过miRDB和DAVID分析预测靶基因功能发现，LPS相关miRNA在SD和EE后代中均影响转录、翻译、信号传导和神经传递等基础细胞过程。但值得注意的是，谷氨酸/GABA信号、免疫反应、生长因子及发育通路仅在SD-LPS后代中被显著靶向，而在EE-LPS后代中未受影响，表明丰富环境有效屏蔽了MIA对关键神经发育通路的干扰。

图四 MEVs作为出生后神经免疫编程机制的总体假说

哺乳动物通过乳汁将乳源性细胞外囊泡（MEVs）传递给子代。研究表明，炎症等应激刺激会改变MEV的内容物组成；这些MEVs在被哺乳期子代摄入后，不仅能与肠道菌群相互作用，还可穿过生理屏障进入并蓄积于子代大脑。作者提出，MIA会改变MEVs中的生物活性成分（如miRNA），进而通过直接作用于大脑（如海马）或间接调节肠道菌群等途径引发子代脑内转录变化，最终影响其后期行为发育。值得注意的是，环境丰富化干预能够有效中和这些不良改变，从而保护子代的行为正常发展。

综上所述，本研究揭示了乳汁不仅是营养来源，更是一种动态的生物信号载体：母体在哺乳期经历的免疫应激可通过MEVs中的miRNA传递给子代，影响其大脑发育和行为；而积极的环境干预（如丰富环境）能有效缓冲这种负面影响。这一发现首次将母体产后健康、乳汁分子编程与子代神经发育联系起来，阐明了环境如何通过调控乳汁“遗传信息”塑造后代命运，为发展基于哺乳支持的早期干预策略（如优化产妇照护、开发功能性乳制品或MEV靶向疗法）提供了重要理论依据，尤其对预防神经发育障碍具有深远意义。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03346-w

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。