曾是“不死的癌症”， 创新疗法如何为这类患者的生活带来改变

编者按：类风湿性关节炎（RA）是一种慢性疾病，会引起全身炎症，通常表现为关节疼痛。未经治疗的类风湿性关节炎会对关节及其周围组织造成严重损害。它会导致心脏、肺或神经系统出现问题。作为创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，见证了包括关节炎在内的各类自身免疫性疾病和炎症性疾病创新疗法从实验室到临床应用的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，造福病患。

关节炎是由如炎症、感染、创伤、退化等各种因素引起的关节腔及其组成部分的炎性病变。由于病因众多，医学上有超过100种关节炎，以骨关节炎和类风湿性关节炎最为常见。

与过度劳损导致的骨关节炎相比，类风湿性关节炎（RA）作为一种自身免疫性疾病，患者的发病年龄更小，受疾病影响的时间更长。此外由于它“病程长、根治难、痛苦高”的特点，患者需长期甚至终身管理，这种疾病也被称为“不死的癌症”。

改善病情的抗风湿药诞生

进入20世纪后，金盐疗法成为类风湿性关节炎的主流治疗手段。最初通过肌肉注射，1985年，FDA批准了口服金盐Ridaura（auranofin，金诺芬）用于治疗类风湿性关节炎，这是迄今仍在使用的少数金盐药物之一。

类风湿性关节炎治疗的真正突破要等到20世纪中期。有临床观察发现，某些患者在罹患黄疸或妊娠期间时，关节炎症状会暂时缓解，推测可能与某种共同物质有关。进一步研究将目标指向肾上腺皮质分泌的激素。由于原料稀缺，相关临床试验推迟了数年，直至1948年，首次有患者使用一种肾上腺皮质激素（即可的松）后症状显著改善。该成果迅速引起医学界重视，相关研究者于1950年获得诺贝尔生理学或医学奖。至今，糖皮质激素类药物仍是控制类风湿性关节炎等自身免疫疾病的重要手段。

激素的出现大幅改善了类风湿性关节炎的治疗，可直到20世纪70年代末，类风湿性关节炎治疗仍停留在患者关节受损后再去干预的状态。当时的治疗方案是患者平时用吲哚美辛、普拉洛芬、吡罗昔康等非甾体抗炎药（NSAID）药物，短暂止痛消炎。若效果不佳，或疾病处于暴发期，再用激素短期抑制病情。这种策略还不能从根本上阻止关节组织的持续损害。

打破僵局是甲氨蝶呤。其前身早在20世纪50年代初就被报道可用于类风湿及银屑病关节炎，但未受重视。直至80年代中期，多项随机临床试验证明，改良自氨蝶呤的甲氨蝶呤对那些对金盐等传统疗法无效的类风湿性关节炎患者有显著疗效。

甲氨蝶呤的划时代意义在于它能减缓疾病进展，保护关节和其他组织免受长期损伤，约30%的患者单药就能达到缓解状态。它至今仍是类风湿性关节炎治疗的基石药物。1988年，甲氨蝶呤被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，这代表了一大类药物的诞生：DMARD，即改善病情抗风湿病药。这类药物包括50年代就被医生用于治疗关节炎症的十余款药物，例如羟氯喹、环磷酰胺、他克莫司等。它们的作用机制各不相同，但都能抑制类风湿性关节炎患者体内过度活跃的免疫系统，改善疾病。

图片来源：123RF

针对炎症因子的生物制品面世

甲氨蝶呤等DMARD的问世为类风湿性关节炎治疗带来了重大进展，然而多数患者仅凭这类药物还难以获得病情缓解。此外，不少DMARD最初作为化疗药物开发，其副作用仍不容忽视，限制了部分患者的长期使用。

由于传统DMARD对免疫系统的调节极为粗放，这促使科研人员思考：能否通过更精准的调控免疫系统，开发出疗效更好、安全性更高的新一代DMARD呢？

此时恰逢免疫学研究的快速发展期。20世纪70年代，研究人员发现了一种由内毒素诱导的血清因子，能够导致肿瘤细胞坏死，被命名为“肿瘤坏死因子（TNF）”。这最初被视为治疗脓毒症的重大机遇。基于此，科研团队利用新兴的单克隆抗体技术，开发出能高效中和TNF的抗体。然而，临床试验结果令人失望：该抗体对脓毒症治疗无效。这一“失败”使相关研究陷入困境。

转机出现在对类风湿性关节炎发病机制的深入理解。研究人员发现患者关节中存在大量TNF等炎症因子。基于此，他们尝试将原本为脓毒症开发的TNF抗体用于类风湿性关节炎的小规模试验，结果令人振奋：患者症状明显缓解，炎症指标大幅下降。这款TNF抑制剂由此成为首个在人类疾病中成功应用的该类别药物。经过后续六年临床验证，FDA于1998年批准其上市，它就是Remicade（infliximab，英夫利昔单抗），最初适应症包括类风湿性关节炎和克罗恩病。

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这一突破开启了通过精准靶向免疫系统的生物制品治疗类风湿性关节炎的新时代。TNF也成了热门新药靶点之一，多个靶向TNF的生物制剂相继获批用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病治疗，包括Enbrel（etanercept，依那西普）、Humira（adalimumab，阿达木单抗）、Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）、Simponi（golimumab，戈利木单抗）、Nanozora（ozoralizumab）等。

这些生物制品同样具有改善风湿病病情的作用，因此也被归类于DMARD，但不同于传统DMARD，它们往往起效更快。更重要的是，对很多传统DMARD治疗效果不佳的患者，加入生物制品治疗能改善症状，延缓疾病进展。以阿达木单抗的临床试验为例，对于确诊超过11年的重度类风湿性关节炎患者，仅用甲氨蝶呤，仅30%获得症状改善，加入阿达木单抗，该比例提高到了63%。对于确诊不到3年的中到重度类风湿性关节炎患者，使用甲氨蝶呤单药治疗1年后，37%的患者未出现进一步关节损伤，加入阿达木单抗后该比例提升到64%。

在类风湿性关节炎患者的发炎关节中，除TNF外，IL-1、IL-6等其它细胞因子也过度表达，并在疾病进展发挥关键作用。这意味着，针对类风湿性关节炎的治疗靶点有更多挖掘空间。

2001年，靶向IL-1受体的Kineret（anakinra，安纳白介素）获得FDA批准。2010年，首个IL-6受体拮抗剂Actemra（tocilizumab，托珠单抗）获得FDA批准，2017年，亲和力更强的新一代IL-6受体拮抗剂Kevzara（sarilumab，沙利鲁单抗）获批。2020年，直接靶向IL-6的Artlegia（olokizumab）获批。这些生物制品带来了更多治疗选择。

除抑制炎症因子外，对类风湿性关节炎疾病机制的深入研究也提示，清除一些过度活跃的免疫细胞可能具有治疗潜力。例如肿瘤领域的研究已经带来了可清除部分免疫细胞的药物，如清除B淋巴细胞的Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）。

2006年，在获批用于淋巴癌近10年后，利妥昔单抗被FDA批准用于类风湿性关节炎治疗。临床试验中，对TNF靶向药反应不佳的患者中，使用利妥昔单抗后约一半患者的症状改善超20%，近三成改善超过50%。

类似机制的药物还包括抑制T细胞的CTLA-4融合蛋白Orencia（abatacept，阿巴西普）、靶向在B细胞发育过程中起关键作用的APRIL/BAFF的泰爱（telitacicept，泰它西普），它们均已获批用于类风湿性关节炎治疗。

小分子靶向抑制剂到来

90年代末，以TNF抑制剂为代表的生物制品出现后，类风湿性关节炎的治疗进入了长达十多年的稳定期。但无论是哪种生物制品，都有一定比例的患者无法获得显著的病情改善。临床上仍然需要新的、疗效更好的药物。

JAK激酶家族逐渐进入了业界视野。1990年，JAK激酶家族在大规模蛋白激酶筛选中被发现，最初仅是众多新鉴定的激酶之一。后续研究揭示，JAK激酶在多种细胞因子信号传导中处于重要位置，这意味着抑制单个JAK激酶即可同时阻断多个炎症通路。此外，JAK激酶抑制剂作为小分子药物，具备口服给药的便利性，因而被视为极具潜力的新一代类风湿性关节炎治疗药物。

2012年，辉瑞的泛JAK抑制剂Xeljanz（tofacitinib，托法替布）获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，成了第一个上市的JAK抑制剂。此后，为了降低潜在的副作用风险，业界侧重于开发选择性更好的JAK抑制剂。2017年，抑制JAK1和JAK2的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）上市，2019年，抑制JAK3的Smyraf（peficitinib，吡西替尼）在日本获批，而从2019年起，JAK1的选择性抑制剂，Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）、Jyseleca（filgotinib，非戈替尼）和艾速达（ivarmacitinib，艾玛昔替尼）陆续获批。这些药物为RA患者提供了继生物制剂之后的新一代口服治疗选择。

在临床研究中，JAK抑制剂不仅展现出优于甲氨蝶呤等传统DMARD的疗效，部分产品在改善症状方面甚至超越了TNF靶向生物制品。

经过一个多世纪的研究积累，生物制品为对传统DMARD应答有限的患者提供了新的控制疾病的希望；而JAK小分子抑制剂的问世，则以更方便的给药方式（如口服）和差异化的作用机制，进一步拓宽了疾病治疗格局。

然而，相关治疗突破并不局限于类风湿性关节炎。在银屑病等其他自身免疫性疾病中，关节炎亦是常见表现。近20年的研究明确了IL-17/IL-23信号通路过度活跃在银屑病发病中的关键作用。随之涌现出一批靶向该通路的生物制剂，包括Stelara（ustekinumab）、Cosentyx（secukinumab）、Taltz（ixekizumab）、Siliq（brodalumab）、Tremfya（guselkumab）、Skyrizi（risankizumab），Bimzelx（bimekizumab），Efleira（netakimab）等。

这些药物不仅革新了银屑病治疗，也有效改善了银屑病关节炎的疗效。例如，在一项古塞奇尤单抗的一项3期临床试验中，仅仅治疗24周，就有40%以上的银屑病关节炎患者的关节炎症状改善超过50%，约三分之二的患者关节未出现进一步的结构损伤。

一体化CRDMO平台，赋能新药研发

过去几十年，生物制品与小分子抑制剂已革新了类风湿性关节炎的治疗格局，然而，针对该疾病的探索仍在继续。开发疗效更佳、安全性更高的治疗方案，始终是科研界努力的方向。

当前，类风湿性关节炎相关药物的研发已从初期的症状控制，逐步转向对免疫系统的根本性干预乃至关节组织的功能性修复。在此趋势下，除已成熟的疗法外，旨在重建免疫耐受的细胞疗法、可同时靶向多重通路的双/多特异性抗体等新型策略，也正加速进入临床研究，有望为患者带来更深入、更长久的病情缓解。

作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在二十五年的发展历程中，有幸见证了该领域一系列突破。通过一体化、端到端的新药研发和生产服务，公司持续支持全球合作伙伴推进包括类风湿性关节炎在内的多种自身免疫性疾病的创新疗法研发进程，助力科研成果加速转化为造福病患的临床选择。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台提供了一系列与关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，助力各类自身免疫性疾病新药的研发。

展望未来，期待更多创新疗法为患者带来更彻底、更长远的治疗新希望。同时期待与产业同道继续携手，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，推动更多创新疗法更快地来到患者身边。

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