GW5074-NHS Ester，GW5074-琥珀酰亚胺酯的合成路径与关键技术

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产品名称：GW5074-NHS Ester，GW5074-琥珀酰亚胺酯的合成路径与关键技术
1. 分子结构与化学特性
核心组分：
GW5074：选择性c-Raf1激酶抑制剂（IC₅₀=9 nM），化学名为(3Z)-3-[(3,5-二溴-4-羟基苯基)亚甲基]-5-碘-1H-吲哚-2-酮，分子量520.94，CAS号220904-83-6。通过抑制Raf/MEK/ERK信号通路调控细胞增殖、存活及分化，对JNK1/2/3、MEK1、p38 MAPK等无抑制活性。
NHS酯：活性反应基团，在弱碱性条件（pH 7.2-8.5）下与生物分子（如蛋白质、抗体、多肽或氨基修饰核酸）的伯胺（-NH₂）发生酰胺化反应，形成稳定酰胺键，释放N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）副产物。
连接臂：常引入PEG链（如PEG2），增强水溶性并减少空间位阻，提升偶联效率。
物理参数：纯度≥95%，溶于DMSO、乙醇，微溶于水；固体粉末需-20℃避光干燥保存，避免反复冻融；溶液现配现用，分装冷冻于<-20℃。
2. 合成路径与关键技术
合成策略：
GW5074制备：通过4-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的三步反应合成，总产率65%，HPLC纯度达99.56%。
NHS酯活化：末端羧基经EDC/NHS活化后，与氨基化合物反应生成NHS酯，增强生物偶联能力。
PEG链引入：通过酯化/酰胺化反应将PEG链连接到GW5074的特定位置，平衡亲疏水性。
纯化验证：通过透析、HPLC或柱层析去除杂质，质谱/核磁确认结构，动态光散射（DLS）验证纳米颗粒粒径（100-200 nm）。
3. 生物活性与作用机制
靶向蛋白质降解：作为PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）的E3配体-连接子共轭物，招募cereblon连接酶，诱导目标蛋白（如IKZF1/3）泛素化降解，用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤等癌症治疗。
生物偶联能力：NHS酯与抗体/蛋白质的氨基反应，形成稳定偶联物（如抗体-药物偶联物ADC），实现肿瘤靶向递送及可控释放。例如，抗间皮素ADC在卵巢癌模型中展现显著抗肿瘤活性。
免疫调节作用：抑制TNF-α分泌，增强ADCC（抗体依赖性细胞毒性），调节T细胞和NK细胞活性，提升抗肿瘤免疫应答。
神经保护作用：在神经元培养基中抑制LK诱导的凋亡，通过非MEK-ERK依赖性机制延迟Akt活性下调，保护Huntington病模型小鼠的神经元。

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