天津医科大学梁猛团队最新Nature子刊

慢性疼痛是一种主要的临床负担，其强度是衡量其严重程度的关键指标。然而，慢性疼痛强度的遗传和神经基础仍然悬而未决。

2025年11月12日，天津医科大学梁猛唯一通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为“Genetic underpinnings and causal effects of brain structure and function on chronic pain intensity”的研究论文。研究使用英国生物样本库的全基因组关联研究（n = 134,627）确定了六个与慢性疼痛强度显着相关的遗传位点。

研究系统地研究了它与3924种脑成像衍生表型的关系。表型相关性分析揭示了29种影像学衍生的表型，可预测未来的慢性疼痛强度。遗传相关性和多基因风险评分分析显示，其中13种成像衍生表型与慢性疼痛强度具有遗传基础。中介分析表明，12种影像学衍生表型介导对慢性疼痛强度的遗传影响。孟德尔随机化进一步支持三种成像衍生表型（包括大脑结构和功能网络连接）对慢性疼痛强度的因果影响。研究结果阐明了慢性疼痛强度的遗传结构和神经生物学途径，强调了大脑在慢性疼痛病理生理学中的核心作用。

慢性疼痛构成重大的全球健康挑战。尽管影响深远，但有效的临床管理策略仍然有限，这凸显了阐明慢性疼痛背后的生物学机制以为靶向治疗提供信息的迫切需要。先前的研究从遗传和神经影像学的角度探索了慢性疼痛的生物学基础。一项双胞胎研究表明，慢性疼痛是可遗传的；多项全基因组关联分析（GWAS）已鉴定出多个与不同解剖部位慢性疼痛相关的遗传位点。然而，这些GWAS研究中的大多数都集中在特定解剖区域慢性疼痛的易感性上，对慢性疼痛强度（CPI）的调查非常有限，慢性疼痛强度（CPI）是另一种临床上非常相关的疼痛严重程度衡量标准。迄今为止，仅有一项GWAS在多族裔美国队列中探究了慢性疼痛强度，鉴定出125个遗传位点。因此，仍需进一步探索慢性疼痛强度的遗传结构，以验证先前的发现并挖掘新的遗传位点。值得注意的是，这些现有GWAS研究发现，与慢性疼痛相关的基因在脑组织中高度富集，这表明大脑可能在慢性疼痛的发生和持续中发挥作用。

事实上，许多神经影像学研究已将大脑结构和功能的改变与慢性疼痛联系起来。例如，岛叶皮层灰质体积（GMV）的减少与更高的疼痛强度有关，其中一些变化可以通过有效的治疗来逆转，强调了大脑在慢性疼痛的出现和持续中的关键作用。然而，先前神经影像学研究的结果不一致、样本量小以及有限的脑成像衍生表型（IDP）阻碍了对CPI背后的大脑机制达成明确的共识。需要进行涵盖更广泛大脑表型的大规模研究来验证和扩展这些初步发现，并调查这些大脑改变是否与CPI具有遗传基础，甚至对CPI产生因果影响。

研究设计概述（摘自Nature Communications

本研究利用英国生物银行队列，通过全面考察遗传因素、大脑与慢性疼痛强度之间的相互作用来填补这些研究空白。具体而言，研究旨在解决以下四个问题：第一，在英国白人人群（样本量n=134,627）中开展慢性疼痛强度的GWAS，以阐明其遗传风险因素，验证先前鉴定的遗传位点并潜在发现新位点；第二，分析基线时的3924个脑影像衍生表型与随访时慢性疼痛强度的关联，确定可预测未来疼痛强度的特定脑影像衍生表型；第三，利用遗传协方差分析工具（GNOVA）、多基因风险评分（PRS）和中介分析，验证这些神经影像学标志物是否与慢性疼痛强度存在共同遗传基础；最后，通过孟德尔随机化（MR）分析推断脑影像衍生表型对慢性疼痛强度的因果效应。本研究提供了迄今为止对慢性疼痛强度遗传和神经生物学机制最全面的分析，为其潜在生物学机制和潜在治疗靶点提供了新的见解。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64904-y