饿一饿更健康？复旦科研团队最新成果→

近年来，“轻断食”风靡全球

只需简单地控制进食时间

让身体保持适度饥饿

不仅能调动脂肪、稳定血糖

还能清除体内的老废代谢物

这种“饿一饿更健康”

的进食方式

到底有没有科学依据？

复旦科研团队

最新成果给出了答案

近日，复旦大学基础医学院雷群英团队在《自然》（Nature）在线发表题为“Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy”的研究论文。这项历经近十年探索的研究，首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能，突破传统认知发现其可直接调控线粒体自噬，并且为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药提供了全新治疗靶点，在代谢生物学与肿瘤学交叉领域取得突破性进展。

雷群英团队的研究表明：

细胞在营养匮乏时

一种名为“乙酰辅酶A”的物质

绕过科学家们熟知的AMPK和mTOR

这两条营养感知的“经典主干道”

独辟蹊径

将“饥饿”信号直抵细胞能量工厂线粒体

指挥“哨兵”NLRX1做出响应

这项发现如同在细胞这座精密城市中

发现了一条此前地图上从未标注

却能直达指挥中心的“秘密通道”

它不仅从根本层面上解释了

“适度饥饿”如何触发身体的积极反应

更将为未来对抗代谢性疾病、癌症

乃至延缓衰老

开辟了一条充满想象的全新研究疆域

线粒体是细胞的“发电厂”。很多老旧的发电厂（功能失调的线粒体）还在勉强运行，冒黑烟（产生自由基），污染城市环境（氧化应激），危及整个城市活力。

适度饥饿，相当于一次计划性的城市改造，启动“线粒体自噬”，定向爆破那些效率低下、污染严重的老旧发电厂。

乙酰辅酶A是这座城市里的“核心原料”，既能连接葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等供应商，制成发电厂的燃料棒，涌入发电厂（线粒体）全力发电，也能用于建造新的“储油罐”（脂肪组织）或加固“建筑外墙”（细胞膜），推动城市扩张。在过去的科学认知里，尽管乙酰辅酶A精通能源生产和物资调配，但它的一切行动都听命于AMPK和mTOR这两位感知能源状况的“管家”的指挥。

而雷群英团队却发现，发电厂外的乙酰辅酶A本身竟然就是一位“秘密特使”！它无需通过AMPK和mTOR的层层指令，就能通过外部乙酰辅酶A的波动直接控制发电厂，进行“城市更新”（线粒体自噬），从而直接影响整个城市的命运。

雷群英教授（前排居中）与团队在实验室讨论

团队模拟人体“温和饥饿”环境，用接近人体过夜饥饿的营养成分配制培养基。实验结果令人惊讶：线粒体自噬显著启动，然而此时AMPK和mTOR这两个公认的“细胞营养感知管家”并没有反应。“这说明细胞里藏着一条没人发现的‘新通道’，专门在生理饥饿时调控线粒体自噬。”雷群英说。

如何从海量的基因中找出那唯一的“钥匙”？团队动用了全基因组CRISPR/Cas9筛选技术，最终精准锁定了一个关键蛋白——NLRX1。

HC诱导的线粒体自噬全基因组CRISPR筛选策略

研究发现，无论是在细胞还是活体小鼠模型中，一旦NLRX1被“敲除”，由乙酰辅酶A下降所触发的线粒体自噬就会完全“停摆”，而普通的细胞自噬却不受影响。“只有这位哨兵在位，乙酰辅酶A发出的‘饥饿’指令才能被精准传递，进而启动对线粒体‘发电厂’的专项清理。”

MBP-LRR WT（野生型）与乙酰辅酶A结合Kd值约为6.6 µM

基于这些扎实的证据，这条全新信号通路的清晰图景终于被勾勒出来：营养充足时，高浓度乙酰辅酶A如同“分子刹车”，精确地嵌入NLRX1的LRR结构域，将其牢牢锁定在“休眠”状态，阻止线粒体自噬启动。当营养匮乏或药物应激时，乙酰辅酶A浓度下降，“刹车”随之松开，重获自由的NLRX1立刻改变自身构象并集结成队（寡聚化），主动招募自噬蛋白LC3，启动对问题线粒体的选择性清除。

细胞质乙酰辅酶A调控NLRX1的寡聚化和下游LC3自噬小体的招募

为了给这个精妙的机制落下最后的实证，团队构建了无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体。结果发现，这个“失灵的刹车”导致线粒体自噬在营养充足时也变得异常活跃，就像一辆油门卡死的汽车。这一实验，为乙酰辅酶A与NLRX1的相互作用，提供了无可辩驳的最终证明。

资料|复旦大学

编辑|陈露

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