北京大学焦宁、匹兹堡大学刘鹏合作，最新Nature Catalysis！

羧酸作为来源广泛、结构多样的理想原料，其直接转化为腈类化合物的方法长期以来备受关注。腈基是药物和功能材料中不可或缺的官能团，例如在维格列汀、尼马曲韦等共价抑制剂药物中发挥关键作用。然而，该转化过程在热力学上极为不利，通常需要高温（超过300 °C）或高反应性氮化试剂，且在使用氨作为氮源时易形成稳定的羧酸盐，进一步抑制反应进行。尽管酶催化能在温和条件下实现类似转化，但其应用受限于生物体系的复杂性。因此，开发一种能在温和条件下实现羧酸直接氮化、并具有广泛官能团兼容性的方法，成为合成化学中的重要挑战。

鉴于此，北京大学焦宁教授与匹兹堡大学刘鹏教授受生物合成途径中羧酸活化与尿素分解过程的启发，提出了一种在温和条件下通过镁（Mg）和钯（Pd）双催化、以廉价易得的尿素作为氮源，将羧酸直接转化为腈类化合物的新方法。该策略通过机理研究与密度泛函理论计算证实了羧酸对尿素的亲核加成路径，并成功应用于多种复杂药物分子及天然产物的后期修饰，显示出优异的官能团耐受性和合成效率。相关研究成果以题为“Late-stage conversion of carboxylic acids to nitriles with Mg and Pd cocatalysis”发表在最新一期《nature catalysis》上。

【反应条件优化与底物范围】

作者以2-萘乙酸（1a）为模型底物，经过系统筛选（附图表格1–12），确定了最优条件：Mg(NO₃)₂·6H₂O（20 mol%）、Pd(OAc)₂（5 mol%）、尿素（5当量）、4-羟基苯甲酸（3当量）在乙腈溶剂中90 °C反应48小时，可获得84%的2-(萘-2-基)乙腈（II）收率（图2a，条目1）。控制实验表明，Mg与Pd催化剂、尿素及溶剂均为反应必需（条目2–4、7），而芳香羧酸添加剂对提升效率至关重要（条目5–6）。该策略展现出优异的化学选择性，适用于含烯基、炔基、羟基、醚、环氧、羰基、酯、酰胺及杂环等多种官能团的羧酸底物（图2b–d）。特别值得注意的是，羟基等易氧化或酸碱性敏感基团均能良好兼容（如产物26、27、36），长链二腈（21）可作为尼龙材料关键中间体，α-杂原子腈类（如氨基腈）也能一步合成，为药物活性分子构建提供了简洁路径。此外，多种非甾体抗炎药（NSAIDs）如布洛芬、萘普生等均成功转化（图2e），显示出该方法在药物衍生化库构建中的潜力。

图 1. 羧酸的腈合成过程

图 2. 基底范围

【复杂分子的后期修饰】

在复杂分子的后期修饰应用中，该策略展现出接近酶催化的精准性与高效性。作者选取了含磺酰基的舒林酸、含多种氮官能团的达比加群中间体、以及含羟基和二氯乙酰基的氯霉素半琥珀酸酯等复杂底物，在标准条件下均实现了一步高效转化（产物52–54），收率显著高于传统多步路线（图3a）。以FXR/TGR5激动剂（55）为例，传统五步法总收率为58%，而本方法一步即可实现57%收率，显著提升了步骤与经济性（图3b）。

图 3. 该工作与代表性复杂底物转化方法的比较

进一步将该方法应用于其他药物与天然产物，如含多羟基的胆汁酸衍生物（56–62）、对酸、碱或氧化敏感的底物（63–64）、以及结构复杂的NSAID吲哚美辛（65）、依折麦布中间体（66）和霉酚酸（72）等，均表现出良好的反应性与位点选择性（图4）。在克级规模反应中，Pd(II)负载量可降至3 mol%，且添加剂与未反应底物可回收再利用，体现了该方法的实用价值。

图 4. 晚期改造过程中的氮化方案应用

【合成应用拓展】

在合成应用拓展方面，作者展示了该方法在¹⁵N标记、腈基转化及添加剂回收方面的潜力。以¹⁵N标记尿素为氮源，成功实现了复杂底物（78）的后期标记，为药物代谢研究提供了工具（图5a）。所得腈产物可进一步转化为四唑（79）、胺（80）等羧酸生物电子等排体，扩展了药效团多样性（图5b）。此外，苯甲酸添加剂在体系中可回收再利用，循环实验中首轮收率81%，次轮仍达74%（图5c），体现了反应的可持续性。

图 5. 该变换的应用

【机理研究】

作者通过一系列实验揭示了Mg、Pd与苯甲酸的协同作用（图6a）。苯甲酸不能单独促进反应，但与Mg(II)协同后可显著提升效率，其pKₐ与收率的相关性提示其可能与原位生成的氨形成缓冲体系。进一步通过¹³C标记尿素实验证实，¹³C仅出现在¹³CO₂中，排除了底物脱羧路径（图6c）。使用不对称取代尿素时，仅含NH₂的尿素能高效生成酰胺中间体，支持了尿素作为亲电试剂的角色（图6d）。此外，假设的羧酸-尿素缩合产物（86）在标准条件下无法生成腈，进一步排除了该中间体的可能性（图6b）。

图 6. 机制研究

通过DFT计算，作者提出了详细的反应机理（图7）。Mg催化剂首先与羧酸、尿素及4-羟基苯甲酸配体形成八面体配合物（88），随后经历分子内质子转移（至89）和羧酸根对尿素羰基的亲核进攻（TS1），形成四面体中间体（90），再通过NH₃消除生成羧基氨基甲酸酐（92）。后者经历1,3-O→N酰基转移（TS3）与脱羧（TS4）生成酰胺（97）。Pd催化剂则通过活化乙腈，与酰胺形成混合亚胺酸酐（100），最终脱水生成腈产物（图7b,d）。计算还表明，四元环或外球羧酸根进攻路径能垒较高，而苯甲酸的添加不仅调节pH，还通过配位改变Mg的Lewis酸性，优化反应路径。

图 7.提出的机制与计算研究

【总结与讨论】

总之，本研究开发了一种在温和条件下通过Mg与Pd双催化、以尿素为氮源，将羧酸直接高效转化为腈类化合物的新方法。该策略成功解决了该转化的热力学挑战，展现出优异的官能团兼容性与后期修饰能力，为复杂药物分子及天然产物的结构优化提供了强大工具。通过机理与理论计算的深入阐释，不仅验证了反应路径，也为未来仿生催化体系的设计与开发奠定了坚实基础。