2030年，自免啥项目能值大钱？

两三年前写 B 细胞耗竭的时候（），真没想这个方向会火成这样。

治疗干预不是终点，大结局应该是患者的免疫系统能实现特异性耐受，摆脱终生依赖免疫抑制药物！

胖猫大胆的预测，这个大结局可能在2030年左右成为自免领域BD的主战场。

2025年十几笔自免领域的融资确实也透露了一些趋势。

免疫治疗已经从广泛的免疫抑制转向精确调节和免疫重置！

01

为什么现在火的方向都差点意思？

为什么现在最火的方向都走不到终点？

通过细胞因子进行抑制免疫，这类方案大都是全身性给药，安全指数永远是疗效的天花板。

雪上加霜的是这个赛道已经挤爆了。

上百家公司，尤其是中国团队，正在把所有可能的细胞因子排列组合，平行推进到多个自免适应症里。

这意味着“细胞因子药物”这个方向会迅速变成Fast-follow、价格敏感的红海市场。

有些资产本身可能不错，但护城河太弱，后面很难撑起大额BD的估值。

再说B细胞清除。

这个方向现在是投资的"舒适区交易"。

因为故事的逻辑很好讲：把B细胞打到接近零，效果肉眼可见，且医生在临床也非常相信这个观念。

问题是这本质上还是拿锤子砸掉免疫系统的一个模块，患者会持续处于免疫力低下的状态，而且也需要重复给药。

是是典型的短期控制、长期负债的方案。

这个逻辑，市场在2030年前会继续为它买单，但它无法定义2030年后的自免赛道。

02

真正的革命：让纵火犯变成消防员

序贯免疫治疗概念的是最后一个阶段是促进并维持免疫稳态与组织修复。这一阶段对实现持久治疗反应十分关键，因为它让自免患者避免了高的复发风险和潜在易感因素。

不过，疑虑依然存在，就是当活跃性疾病被控制、免疫记忆被重置之后，是否有新的自反应性免疫细胞再次出现？

我们相信，通过激活持久的免疫调节机制，这一目标是可以实现的。

（1）靶向调节性T细胞

调节性T细胞（Treg）是维持免疫耐受与稳态的关键驱动因素。

Treg细胞表达的FOXP3基因突变会导致“X连锁免疫失调-多腺体病-肠病综合征（IPEX）”，表现为严重的自身免疫紊乱。

此外，Treg细胞数量减少或功能障碍被认为与多种自免疾病的发病机制密切相关。

虽然Treg细胞可能同时参与“序贯免疫治疗”的第一阶段（控制炎症）与第二阶段（免疫系统重置），但Treg细胞的扩增与激活对于建立长期免疫稳态和耐受性记忆至关重要，因此是第三阶段的关键支柱。

目前针对Treg的最佳干预方式尚未确立，但多种调控手段正被临床探索。

（1）IL‑2R 激动剂（IL‑2R agonists）

高剂量IL‑2可促进常规T细胞扩增，从而产生抗肿瘤反应。

而Treg细胞由于表达更高水平的IL‑2Rα（CD25），在低浓度IL‑2下即可被优先激活与扩增。

基于这一生物学差异，研究者提出：低剂量IL‑2可能诱导选择性Treg扩增，从而偏向免疫耐受性。

目前，一系列改良的IL‑2衍生物正在被开发，以延长药代动力学性能、提高Treg选择性与使用便捷性。其中包括：

• PEG化IL‑2 分子（延长半衰期、减少IL‑2Rβ结合），

• IL‑2变体（mutein）与Fc或载体融合的形式，

• 以及“长效IL‑2–CD25融合二聚体（可慢慢解离为活性单体）”等新型药物。

这些改良分子在动物模型（如SLE）中展现出选择性Treg扩增与疗效，并已进入临床开发阶段。

尽管早期数据令人鼓舞，但部分近期临床试验结果未能显示显著疗效。一种假设认为即使偏向型IL‑2R激动剂能扩增Treg，也可能同时激活部分炎症性细胞亚群；

另一种解释是Treg激活并非用于控制急性炎症，而主要在炎症消退后 促进组织修复与稳态维持，这符合“序贯免疫治疗”的思路——Treg细胞的扩增或许在炎症得到控制后的复发预防阶段最为有效。

（2）其他Treg靶点

除IL‑2通路，其他Treg相关信号分子也在研究中。如：

TNFR2激动剂（TNF受体2）：TNF可通过TNFR1与TNFR2两种受体发挥作用。

TNFR1主要介导促炎反应；TNFR2则具有更强的免疫调控特性，且在Treg上高度表达。在动物模型中，TNFR2选择性激动可扩增Treg，并改善GVHD及关节炎。

（3）Treg细胞治疗

早期临床研究显示，体外扩增的多克隆Treg细胞过继转移在治疗自身免疫疾病中安全可行。

工程化的Treg技术：CAR‑Treg（嵌合抗原受体Treg），如靶向HLA‑A2以预防器官移植排斥；TCR‑Treg，利用特定TCR识别疾病相关抗原（如在MS、1型糖尿病中）。

目前的问题在于Treg表型的稳定性与持久性。潜在的改良策略包括：过表达FOXP3以“锁定”Treg稳定性；引入可控的细胞因子受体系统，以维持功能活性等。

（4）重编程 T 细胞

把这些"叛变"的T细胞重新教育，让它们从攻击者变成和平维护者。

把导致自免的自反应性CD4⁺T细胞提取出来，在体外重新编程，让它们变成高Foxp3、CTLA-4、IL‑10的稳定调节性T细胞（Treg），然后再回输给患者。

这些被“改造”的T细胞会精确地回到原本发动攻击的免疫回路中，将其关闭——就像“纵火犯变成了消防员”，而且只扑灭自己曾点燃的那场火，不影响全身免疫。

这套逻辑已经有临床依据。在天疱疮（一种抗体介导的皮肤病）中，研究者分离出致病T细胞，将其转化为Treg后回输，结果成功抑制了局部B细胞产生破坏性抗体，病灶明显改善，而全身免疫功能保持正常。

这正是靶向免疫耐受与传统免疫抑制的分水岭，一个是“精确制导”，另一个是“地毯式轰炸”。

Treg疗法失败的两个主要原因是天然Treg稀少，难以扩增，以及诱导的Treg易在炎症环境中失稳、丢失Foxp3。

新方法直接利用患者自身的致病效应T细胞作为原料，数量充足且与病灶高度相关。

通过IL‑2、TGF‑β、CDK8/19抑制剂等信号组合，将细胞稳定锁定为抑制型表型。

更有意思的是，转正的 Treg还保留了原有的组织归巢密码。TH1衍生细胞带着CXCR3回皮肤，TH2带CCR4回气道，TH17带CCR6回肠道。

也就是说，这些“和平使者”天生知道该回到哪片战场去打仗！

这个路子看上去科学逻辑已经跑通，剩下的挑战是生产放大与质控标准化。换句话说，什么时候能实现知识工程的问题，而非科学问题。

如果您觉得胖猫的文章还是比较符合您的口味，欢迎加入胖猫的星球！深度学习，更多干货、资料等待您的探索！