Gut丨夏宁邵、罗文新团队基于抗体工程化设计开发一种针对慢性HBV感染的“病毒猎手疫苗”

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球公共卫生领域的一大挑战，迄今尚无有效的治疗性乙肝疫苗获批上市。高载量的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）可通过多种机制诱导机体产生免疫耐受，成为实现慢性乙肝功能性治愈的主要障碍。传统的蛋白或多肽疫苗通常依赖树突状细胞（DC）对抗原的被动摄取，这种递送方式难以有效突破HBV介导的免疫耐受；此外，体外构建的重组抗原往往无法正确模拟病毒天然表位的空间构象；同时，以外源形式引入抗原还可能增加炎症反应的风险。因此，如何设计一种新型治疗药物或策略，在实现抗原长期、稳定清除的同时，有效恢复机体对HBV的适应性免疫应答，从而维持功能性治愈状态，已成为当前亟待突破的关键科学难题。

针对这一挑战，夏宁邵、罗文新团队基于前期建立的功能化抗体技术平台，成功构建了一类基于双特异性抗体的新型“病毒猎手疫苗”——“特异性HBV抗原捕获疫苗”（SHARP）。近日该研究成果以题为“Engineered virus-hunter vaccine overcomes HBV immune tolerance”的研究论文在线发表于Gut。

该研究通过对靶向HBsAg和DC的功能结构域进行工程化重构，该疫苗被赋予双重功能：一方面具备针对HBV病毒颗粒的靶向识别与清除能力，另一方面可在捕获抗原后实现对DC的内源性抗原靶向递送。进一步地，通过偶联TLR7/8免疫激动剂，该疫苗可强化病毒抗原的吞噬清除，并有效促进DC活化，最终激活HBV特异性免疫应答。数据显示该疫苗能够显著降低血清中病毒及抗原载量，并提升DC对病毒抗原的摄取效率。在HBV慢性感染的小鼠模型中，SHARP治疗可实现长达161天的病毒抗原清除效果，且可诱导机体产生具有保护作用的HBV中和抗体。研究进一步发现，SHARP能够快速刺激体液免疫相关细胞，包括Tfh细胞、生发中心B细胞和浆细胞的比例和数量均上升，在脾脏中诱导活跃的生发中心的形成；并且在SHARP治疗后小鼠生发中心B细胞和浆细胞中IgG相关基因的表达上调，IgA相关基因的表达下调，说明SAHRP治疗促进了B细胞的类别转化，最终通过分泌IgG型别的抗病毒抗体发挥长期保护作用。此外，SHARP治疗诱导了抗病毒细胞免疫应答的恢复，主要表现为HBsAg和HBcAg特异性的CD4+和CD8+T细胞的细胞毒性分子的分泌显著升高。同时，在对功能性治愈的小鼠进行HBV病毒再攻毒的研究中发现HBV无法建立慢性感染，且在免疫后到期的小鼠脾脏组织中检测到显著升高的记忆B细胞和病毒特异性B细胞以及各种记忆T细胞表型比例和数量的显著上调，说明SHARP治疗在慢乙肝小鼠模型中重建了抗病毒免疫记忆，从而实现对病毒感染的长效控制。

图 HBV“病毒猎手疫苗”——SHARP分子设计与应答机制

综上所述，我室提出并构建了一种针对慢性HBV感染的创新型“病毒猎手疫苗”策略，兼具降低病毒载量与激活特异性免疫应答的双重功能。该策略基于抗体工程化技术，设计出一种可同时靶向HBV抗原和DC的双特异性抗体分子。通过该抗体介导的DC高效摄取及吞噬作用，实现对病毒颗粒及抗原的持续清除，显著降低循环系统中的病毒载量和抗原水平，从而为启动机体免疫清除机制创造关键窗口期。这一策略有望重建HBV特异性的适应性免疫应答，逆转慢性感染所导致的免疫耐受状态，为慢乙肝提供一种具有前景的新治疗路径。

陈小青、刘雪、许涛、汪雅琳为该论文共同第一作者。我室夏宁邵、罗文新、刘雪，药学院刘超为该论文共同通讯作者。

文章链接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/11/05/gutjnl-2025-335806

制版人：十一

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