Cell Stem Cell | 组织力学与BMP4信号交互调控人类原肠胚模型对称性破缺

撰文 | 敏一

原肠胚形成（gastrulation）是早期胚胎发育中的关键转折点，标志着胚胎从辐射对称转向双侧对称，并奠定三个胚层（外胚层、中胚层、内胚层）及未来器官系统的空间布局【1】。尽管该过程在模式生物中已被广泛研究，人类原肠胚形成的具体调控机制，尤其是生化信号与组织力学如何协同作用，仍不明确。近年来，人类胚胎干细胞（hESC）在微模式（micropattern）培养条件下可自组织形成二维类原肠胚（2D gastruloid），模拟体内对称性破缺与细胞命运分化，为研究人胚胎早期发育提供了重要平台【2】。然而，以往研究多聚焦于形态发生素（如BMP4）的信号通路，而力学环境如何参与调控这一过程尚不清楚。

近 日，美国洛克菲勒大学Ali H. Brivanlou团队在Cell Stem Cell上发表题为Crosstalk between tissue mechanics and BMP4 signaling regulates symmetry breaking in human gastrula models的研究。该研究首次将光遗传学控制下的BMP4信号诱导与数学建模相结合，系统揭示了组织力学信号在人类原肠胚对称性破缺过程中的核心作用，并阐明其通过调控YAP1-WNT3轴影响细胞命运决定的全新机制。

研究团队首先构建了可光控诱导BMP4表达的hESC系，通过450 nm蓝光照射实现BMP4在特定空间位置的持续表达。在无几何限制（unconfined）的培养条件下，光诱导BMP4可激活SMAD1磷酸化，诱导GATA3 + ISL1 + 羊膜细胞分化，并伴随SOX2表达下调。研究人员曾证实BMP4信号级联可以通过 形态发生因子-转录因子互作 分析转化为数学模型。该数学模型认为BMP4信号在微模式的几何限制下呈现时，pSMAD1/2信号将控制胚胎外羊膜、中胚层和外胚层的命运获得。为了探究在无几何限制却存在局部BMP4信号的情况下，是否有相似的分化结局，研究人员用该数学模型模拟了 光诱导BMP4信号 的情形。分析发现，该模型可以模拟BMP4信号引起的ISL1 + /SOX2 - 羊膜细胞的诱导分化，但模型预测出现的BRA + 中胚层细胞却并未在实验情况下被发现。这说明，仅通过形态发生因子-转录因子互作并不能完全解释光诱导BMP4情形下发生的原肠胚自组织过程。

为了探究机械力信号是否在中胚层分化中发挥重要作用，研究团队利用Flipper膜张力探针探测了微模式下不同区域的力学信号，并发现微模式边缘区域具有显著更高的膜张力。当在微模式边缘进行BMP4光诱导时，可成功诱导分化出BRA + 中胚层与GATA6 + 内胚层细胞；而在中心区域诱导则无法实现该分化，这说明力学环境是决定中胚层分化的关键因素。单细胞RNA测序进一步确认了免疫染色的结果，并且发现，只有在边缘激活的样本中，介导原肠胚自组织过程的WNT与NODAL信号通路才被显著上调。这说明几何限制和BMP4信号的互作介导了WNT和NODAL信号的诱导，并调控中胚层和内胚层的分化。

为验证力学信号是否足以替代几何限制，研究者使用可溶性水凝胶诱导细胞顶端收缩，成功在不使用微模式的无几何限制条件下重建高张力区域。在此环境下，局部BMP4光诱导即可形成ISL1 + 、BRA + 与SOX2 + 细胞均出现 的明确空间组织区域，模拟了原肠胚中的自组织过程。

机制上，研究人员首先排除了细胞位置引起的TGF-β和WNT信号通路的变化，随后聚焦于Hippo通路中的机械敏感转录因子YAP1。实验显示，在BMP4刺激下，YAP1在ISL1 + 细胞核内积累（nYAP1），而ISL1 + 细胞比BRA + 细胞表达更高水平的nYAP1，提示BMP4信号和机械力可能通过YAP1实现细胞类型的分化。进一步地，研究人员通过小分子处理增加nYAP1、基因敲除YAP1和过表达持续激活型YAP1（YAP1-S127A）等多种方式，共同证实YAP1在光诱导BMP4情形下负向调控中胚层的分化。随后，研究人员通多种实验手段证实，nYAP1通过抑制WNT3的转录来阻碍BRA+细胞的诱导分化。这些结果揭示了机械力和nYAP1在调控BMP4诱导的WNT信号中的关键角色，解释了原肠胚形成过程中BMP4信号和力学感知通路如何互作调控细胞命运。

最后，团队构建了更新的数学模型，将组织张力及WNT信号作为关键参数纳入，成功模拟了不同力学条件下BMP4-nYAP-WNT信号网络的动态变化及其对细胞命运（羊膜、中胚层、外胚层细胞）空间分布的调控。模型预测与实验数据高度一致，证实了模型的准确性，体现了力学信号与生物化学通路的共同互作在早期人类发育模型中的重要作用。

这项研究不仅揭示了一个由BMP4-力学-YAP-WNT构成的发育调控回路，研究人员更首次提出“力学组织（mechanical organizer）”的概念，其与传统的形态发生信号通路共同介导发育分化。组织力学状态可作为发育检查点，决定细胞是否具备响应生化信号并执行特定命运程序的能力。类比于“形态发生信号传导能力”的概念，研究人员提出应纳入“力学胜任力（mechanical competence）”，二者共同在原肠胚形成早期阶段调控胚胎自组织过程。该框架为理解胚胎自组织、干细胞分化调控以及类器官构建提供了全新理论指导，并提示未来在再生医学与发育疾病模型中，应同时考虑生化与力学微环境的协同设计。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.09.006

制版人： 十一

参考文献

1. Arnold, S.J., and Robertson, E.J. (2009). Making a commitment: cell lineage allocation and axis patterning in the early mouse embryo.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.10, 91–103.

2. Warmflash, A., Sorre, B., Etoc, F., Siggia, E.D., and Brivanlou, A.H. (2014). A method to recapitulate early embryonic spatial patterning in human embryonic stem cells.Nat. Methods11, 847–854.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！