Trodelvy越走越窄了

文 | 氨基观察

TROP2 ADC先驱Trodelvy，如今正一步步陷入愈发尴尬的境地。

从去年开始，Trodelvy的研发之路充满波折：先是尿路上皮癌3期验证性研究未到达主要终点而撤销批准，再是针对经治转移性NSCLC患者临床失利，Trodelvy未能超越化疗导致24亿美元的减值损失。

来到2025年，Trodelvy在乳腺癌领域也遭遇了重大打击。11月7日，吉利德宣布Trodelvy联合化疗治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者内分泌治疗的3期ASCENT-07试验未能达到主要终点PFS，Trodelvy适应症拓展又一次失败。

不过，问题似乎不在TROP2身上，同靶点ADC如阿斯利康的德达博妥单抗、默沙东的芦康沙妥珠单抗仍在拓宽适应症，甚至在已公布的临床表现中优于Trodelvy。

与此同时，以ESG-401、AK146D1为代表的新型TROP2 ADC通过药物结构优化或双靶点机制，正从技术上向先行者施加压力。

显然，TROP2靶点并未过时，只是Trodelvy这个FIC的路越走越窄了。

挫折接二连三

不得不说，早期积极的临床数据表现为Trodelvy奠定了高起点，但也与后面的落差形成了鲜明的对比。

2020年4月，Trodelvy获FDA批准，用于经至少两种疗法治疗后仍出现转移的三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。该加速批准基于一项2期单臂研究：总ORR达33.3%，中位DOR为7.7个月。

随后在针对转移性TNBC的3期临床试验中，Trodelvy再次展现出显著疗效，与化疗相比，Trodelvy显著延长PFS和OS，疾病进展或死亡风险降低57%，总生存期延长至11.8个月，死亡风险下降49%。

紧接着2023年，Trodelvy再次获批，基于3期TROPiCS-02结果，FDA再次批准其用于治疗接受过内分泌治疗和至少两种其他全身治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

优异的表现让市场对Trodelvy的预期极高，认为其未来在乳腺癌领域的市场渗透率有望达到90%，甚至还可能拓展至肺癌、尿路上皮癌等多个癌种，成为一款超级重磅药物。彼时，花旗分析师大胆预测，2030年Trodelvy的峰值销售额或达32亿美元。

然而，好景不长，近两年Trodelvy的适应症拓展之路屡遭重创。

先是折戟尿路上皮癌。2023年，其3期TROPICS-04临床试验未能达到主要终点，吉利德主动撤回了2021年获得的加速审批。

紧接着是肺癌受挫。在针对经治转移性NSCLC患者的临床试验中，Trodelvy的疗效未能超越传统化疗，这一失败直接导致吉利德计提了24亿美元的减值损失。

这一失败或许与靶点本身相关。有研究显示，不同亚型的肺癌患者TROP2的表达差异较大，与预后的关联性更复杂，导致TROP2靶点疗效有限。

然而，在乳腺癌这一核心赛道，Trodelvy也遭遇了重大失利。TROP2在90%以上的乳腺癌患者中高表达，HR+/HER2-亚型占乳腺癌患者总数的70%，是最庞大的患者群体，也是Trodelvy的适应症扩展的关键一步。

11月7日，吉利德公布3期Trodelvy与化疗作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者ASCENT-07试验结果，该联合方案未能达到主要终点PFS的显著改善。尽管吉利德称在次要终点OS上观察到积极趋势，但数据尚未成熟，能否最终转化为临床获益仍存在不确定性。

这意味着，在迟迟未能打开新适应症局面，以及同类药物的加速追赶下，Trodelvy的预期可能将进一步缩水。而从2025年三季度财报业绩来看，Trodelvy的处境已然不妙，销售额为10.1亿美元，同比仅增长4%。

对于吉利德来说，TNBC之外，今年唯一的好消息则是4月Trodelvy联合K药治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者效果显著，可降低35%的疾病进展或死亡风险。IO+ADC策略，能够为Trodelvy博出一片天地，还有待继续观察。

Trodelvy有点过时

正如前文所说，市场对Trodelvy预期极高。因为科学家们发现在不少恶性肿瘤中都有Trop2的存在。比如，在宫颈癌、三阴乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表达率分别高达89%、88%和83%。

而随着Trodelvy接连受挫，市场也难免疑问，这到底是Trop2靶点的问题，还是Trodelvy的问题？

目前看，Trodelvy的困境根源在于其作为早期TROP2 ADC的成药局限性，在前期市场竞争不充分时这些技术问题被掩盖，但随着新型ADC药物的出现及其自身更多临床的推进，这些劣势被无限放大。

从药物设计来看，Trodelvy所用的SN38毒素虽抗肿瘤能力较强，但水溶性较差，且容易被耐药泵排出，毒性窗口较窄。并且，DAR（7.6）过高虽提升了活性分子释放的血药浓度，但脱靶毒性也随之增加，最典型的影响便是Trodelvy因存在严重的骨髓抑制等副作用，被加上了黑框警告。

相比之下，竞争对手在细节上的优化正凸显优势。默沙东的芦康沙妥珠单抗虽采用和Trodelvy类似的pH依赖裂解方式，但连接子方面采用了优化的、不可逆的位点特异性甲磺酰基嘧啶-硫醇偶联，使其半衰期显著高于前者，稳定性更高。

第一三共/阿斯利康的德达博妥单抗更是实现了结构层面的升级。其采用GGFG四肽linker，在血浆中稳定且可于肿瘤内精准释放；毒素部分的Dxd生物活性约为SN-38的10倍，且对TROP2特异性极高，几乎不与TROP1结合；DAR值优化为4，不仅提升了组织穿透力，也显著改善了血浆耐受性。

今年ESMO大会上，Trodelvy与德达博妥单抗在针对免疫治疗不适用的TNBC一线治疗上展开了“较量”，非头对头对比结果显示，德达博妥单抗治疗的的中位PFS更长（10.8月 vs 9.7月），疾病进展或死亡风险降低更多（43% vs 38%）。

除了药物自身的技术差距，适应症拓展的滞后也加剧了Trodelvy的困境。

德达博妥单抗是首个且唯一一个获FDA批准治疗肺癌的TROP2 ADC，乳腺癌也正一步步突破；芦康沙妥珠单抗也已在国内获批肺癌二线治疗，默沙东则已在肺癌、乳腺癌、胃癌、妇科肿瘤等多个领域开展了15项全球性3期临床研究，全面覆盖TROP2高表达的主要实体瘤类型。

而Trodelvy的适应症拓展屡屡受挫，仅在TNBC少数领域维持着获批状态，市场竞争力持续下滑。

TROP2进化进行时

Trodelvy的困境并不意味着TROP2靶点失去“泛癌种”的预期价值。相反，随着技术进步和临床研究的深入，TROP2靶点的应用场景正在持续拓宽。

这是一轮全新的竞争，国内药企再次成为了主力军。

比如诗健生物的ESG-401，在保持与Trodelvy相同的裸抗和SN38 payload基础上，采用新的VC连接子和SN38偶联位点，并在连接子多肽-PAB位置引入强亲水性磺酸内盐，显著提升分子稳定性和安全性。

2025 ASCO数据显示，ESG-401在HER2阴性乳腺癌后线治疗中ORR为34.5%，mPFS为7.4个月；在TNBC一线治疗中ORR高达83%，对内脏转移（尤其是颅内、肝、肺转移）也展现出疗效。

恒瑞医药的SHR-A1921则另辟蹊径，针对铂耐药性复发巢癌已获FDA快速通道资格，目前正开展3期临床研究。

康方生物的双抗ADC AK146D1针对TROP2、Nectin 4双靶点，目的是通过发挥Trop2和Nectin4的协同互补作用来提高药物疗效、减少耐药性、降低药物毒性，同时更全面地覆盖各类型肿瘤疾病。

显然，无论是分子结构、靶点还是适应症布局上TROP2正迎来诸多创新。

面对多重挤压，吉利德也在尝试自救，以延长Trodelvy的生命周期：一方面，其正在推进乳腺癌早期治疗，包括用于辅助及新辅助治疗；

另一方面，其计划在妇科肿瘤、肺癌等领域开展临床研究，其中包括不久前开展Trodelvy在内膜癌患者中的3期临床ASCENT-GYN-01，以及正在进行的联合K药治疗一线转移性NSCLC的3期EVOKE-03实验，IO+ADC联合策略也是重点方向。除此之外，Trodelvy在胃癌、膀胱癌的早期探索也在进行中，只不过前路漫漫。

整体来看，Trodelvy的现状深刻揭示了肿瘤药物研发赛道的残酷性：药物更新迭代速度极快，FIC虽是突破者，却也可能成为技术探索路上的“踩坑人”。