Cancer Res丨邓敏团队及合作者揭示胰腺癌放化疗抵抗新机制

胰腺导管腺癌（ PAAD ）是全球预后最差的恶性肿瘤之一。由于早期诊断困难及对放化疗高度耐受，患者总体 5 年生存率不足 15% 。放疗及顺铂、吉西他滨、奥拉帕利等药物虽能通过诱导 DNA 损伤杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞可通过激活同源重组（ HR ）修复通路抵消损伤效应，形成治疗抵抗。阐明放化疗耐药的分子机制、寻找新的 HR 调控因子，是提高胰腺癌治疗敏感性的重要科学问题。

近日，中国医学科学院肿瘤医院邓敏教授团队、刘芝华教授团队与美国梅奥医学中心Zhenkun Lou教授合作，在Cancer Research在线发表研究论文Targeting the ATM–TGS1–BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma。该研究揭示RNA甲基转移酶TGS1在胰腺癌DNA损伤修复与放化疗抵抗中的关键作用，阐明了ATM–TGS1–BRCA1信号轴调控同源重组修复的新机制，并提出通过靶向TGS1克服胰腺癌治疗耐药的潜在策略。

研究发现， TGS1 在胰腺癌组织中显著高表达，其水平与肿瘤分期、放化疗抵抗及患者预后不良密切相关。机制研究表明， DNA 损伤后， ATM 激酶可磷酸化 TGS1 的 Ser389 和 Ser531 位点，促进其与 BRCA1 结合并募集至 DNA 损伤位点，从而增强 HR 修复效率，使癌细胞在放化疗诱导的 DNA 损伤下得以存活。抑制或敲低 TGS1 显著阻断 BRCA1 募集，降低 HR 修复能力，显著提高细胞对放疗、顺铂及 PARP 抑制剂（如 Olaparib ）的敏感性。 此外， 研究还发现，甲基转移酶抑制剂 Sinefungin 可降低 TGS1 蛋白水平，模拟其敲低效应。在细胞系、细胞来源（ CDX ）及患者来源（ PDX ）胰腺癌模型中， Sinefungin 与 Olaparib 联合应用表现出显著的协同抗肿瘤效应且无明显毒性，提示靶向 TGS1 可能显著拓展放化疗和 PARP 抑制剂的获益人群。

（左） DNA 损伤后， ATM 磷酸化 TGS1 （ Ser389/Ser531 ），促进其与 BRCA1 结合并募集至 DNA 损伤位点以增强 HR 修复，导致放化疗耐受。（右） Sinefungin 通过抑制 TGS1 表达削弱 HR 修复，从而提高胰腺癌对放化疗的敏感性。

综上，本研究揭示了 ATM–TGS1–BRCA1 信号轴在 DNA 损伤修复中的新功能，提出靶向 TGS1 以克服胰腺癌放化疗耐药的新思路，为胰腺癌精准治疗提供了新的理论依据与潜在药物靶点。

中国医学科学院肿瘤医院邓敏教授、 刘芝华 教授和美国妙佑医疗国际Lou Zhenkun教授为 本研究 共同通讯作者。 中国医学科学院肿瘤医院 李长英 博士 和 赵旭冉 博士 为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1435

制版人：十一

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