Cancer Res 封面论文｜揭示PRODH2通过代谢-转录调控轴驱动乳腺癌骨转移恶性循环

乳腺癌骨转移是临床治疗的主要难题，约65%–75%晚期患者会发生骨转移，伴随骨痛、病理性骨折等严重并发症，中位生存期仅3–5年。其核心问题在于肿瘤细胞与破骨细胞之间形成的“恶性循环”：肿瘤细胞促进骨破坏，骨基质降解产物又反过来促进肿瘤生长，形成不断加剧的破坏性循环。

近年来，骨微环境中氨基酸代谢重编程被认为是推动肿瘤进展的关键环节。特别是骨胶原降解产物羟脯氨酸（Hydroxyproline, Hyp）的积累与利用，成为探索骨转移机制的重要线索。

近日，中山大学附属第八医院方丽珊团队，深圳市南山区人民医院龚慧团队与中山大学肿瘤防治中心宋立兵教授在Cancer Research上发表了题为：PRODH2-Mediated Metabolism in the Bone Microenvironment Promotes Breast Cancer Metastasis的封面论文，系统揭示代谢酶PRODH2通过介导Hyp代谢重编程，驱动转录因子YY1的乙酰化修饰，进而协同激活SLC7A11与IL-8表达，最终促进乳腺癌骨转移的完整机制。

临床证据提示PRODH2与骨转移密切相关

研究人员在临床样本分析中发现，PRODH2在乳腺癌骨转移灶中表达显著上调，其水平高于正常乳腺组织、原发灶及非骨转移灶。在高转移潜能细胞系中，PRODH2同样呈现高表达状态，提示其与肿瘤的骨趋向性密切相关。

PRODH2–Hyp代谢驱动转录重编程

骨基质中富含胶原蛋白，其降解产物Hyp在骨转移微环境中大量积累。机制研究表明，PRODH2介导的Hyp代谢重编程生成乙酰辅酶A，后者通过乙酰转移酶KAT7将乙酰基转移至转录因子YY1的K230位点。这一关键的翻译后修饰显著增强了YY1的蛋白稳定性与转录活性。

激活后的YY1进一步同时上调两个关键靶基因的表达：

· SLC7A11：促进谷胱甘肽合成，增强肿瘤细胞的抗氧化能力，抑制铁死亡；

· IL-8：作为强效破骨细胞分化因子，促进破骨细胞活化与骨基质降解。

代谢-转录轴驱动自我强化恶性循环

这一新发现的PRODH2-Hyp-乙酰辅酶A-YY1调控轴，通过同时增强肿瘤细胞存活能力和促进骨破坏，形成了完整的恶性循环：

骨破坏→Hyp释放→PRODH2代谢→乙酰辅酶A生成→KAT7介导的YY1 K230乙酰化→SLC7A11/IL-8转录激活→肿瘤细胞铁死亡抵抗+破骨细胞分化加剧→进一步骨破坏。

靶向干预证实治疗潜力

在功能验证中，敲低PRODH2或使用其特异性抑制剂N-propargylglycine，均可有效阻断该信号轴，同时抑制肿瘤细胞的铁死亡抵抗能力和破骨细胞分化，显著减轻骨转移负荷并改善骨结构完整性。

总结与展望

该研究首次揭示PRODH2介导的Hyp代谢通过乙酰辅酶A依赖的YY1乙酰化修饰，协同调控铁死亡抵抗与破骨活化，在乳腺癌骨转移恶性循环中发挥核心作用。这一发现不仅阐明了代谢重编程与转录调控之间的功能性关联，也为开发靶向PRODH2-Y轴的治疗策略提供了新方向。

深圳市南山区人民医院龚慧、中山大学第八附属医院李奕萱、杨文、谢紫珊为共同第一作者；中山大学第八附属医院方丽珊、刘曙光，中山大学肿瘤防治中心宋立兵，深圳市宝安妇幼保健医院朱烨丰，深圳市农产品质量安全检验检测中心李日清为通讯作者。

DOI:10.1158/0008-5472.CAN-24-4391

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