《自然》：脑科学，又有多项新突破 | 红杉爱科学

要点速览

· 本期文章我们将盘点《自然》杂志及其子刊近日发表的几个脑科学领域的新突破和新发现。在阿尔茨海默症治疗方面，中国团队提出一种全新的纳米治疗策略，药物注射2小时，可清除近50%大脑“垃圾”，记忆恢复持续半年。

· 在脑机接口方面，一种如头发丝般纤细、柔软可拉伸、可自由驱动的神经纤维电极“神经蠕虫”诞生，为脑机接口电极的研究与应用开辟新方向。

· 科学家发现位于脑干的臂旁核（parabrachial nucleus）中的一类特定神经元——Y1R神经元，能在长期的持续性疼痛中保持活跃，将可能为慢性疼痛的新疗法铺平道路。

阿尔茨海默症治疗新方向

最近，四川大学华西医院联合加泰罗尼亚生物工程研究所的研究团队，在《自然》子刊上发布了一项令人眼前一亮的研究：他们提出了一种全新的纳米药物策略，不仅在2小时内清除了阿尔茨海默症模型小鼠脑中近半数的淀粉样蛋白（Aβ），更让受损的认知功能持续恢复了长达6个月。

关键不是“清理”，而是“疏通”

过去二十年，全球数百种阿尔茨海默病药物都集中在一个方向——直接清除Aβ“脑垃圾”，但几乎全部以失败告终，原因在于：Aβ虽然是“垃圾”，但真正的问题是——垃圾运不出去。

正常情况下，我们的大脑有一套高效的清洁机制，尤其是血脑屏障（BBB），它严格管控物质进出。其中，一个叫低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的受体，负责把Aβ从大脑中运出去，送到血液中处理掉。

而在阿尔茨海默症病程中，LRP1的数量和功能急剧下降，导致垃圾清运系统瘫痪。更糟糕的是，高亲和力的Aβ寡聚体在通过LRP1时，会像卡住门锁一样，将整个LRP1受体拖入一个名为Rab5的“降解通道”，最终被溶酶体销毁。这就形成了恶性循环：垃圾越多，清运系统被破坏得越严重，垃圾堆积得就更多。

修复大脑“清运系统”

于是，研究团队换了一个思路：不直接清除垃圾，而是修复清运系统。

团队发现，LRP1结合Aβ亲和力中等时，会进入PACSIN2通路完成运输。据此设计的A₄₀-POs纳米载体，表面搭载40个与LRP1中等亲和力结合的配体，精准引导LRP1走PACSIN2通路。

LRP1在脑内皮细胞中的穿梭机制

这一修复策略在阿尔茨海默症模型小鼠中取得了令人振奋的结果：

快速清除：单次注射A₄₀-POs后2小时内，脑内Aβ水平下降约45%，同时血浆中Aβ水平上升8倍。这直接证明了LRP1介导的“外排”功能被成功重启。

修复系统：LRP1在脑血管内皮细胞上的表达恢复至正常水平的78%。PET-CT及3D脑成像显示，多个脑区的Aβ斑块体积显著减少。

功能逆转：在衡量学习记忆能力的Morris水迷宫测试中，治疗组小鼠的表现恢复至接近野生型正常小鼠水平。

持久疗效：最令人鼓舞的是，这种认知功能的改善持续了至少6个月（相当于人类的数年）。这表明，一次性的“修复”可能带来了长期稳定的生理功能恢复。

该研究颠覆传统“绕开BBB送药”思路，转向“修复BBB功能”，实现从“治标”到“治本”的跨越，证明阿尔茨海默症是可干预的血管-神经耦合障碍，为神经退行性疾病治疗提供新方向。

脑机接口“动态电极”大突破

在脑机接口等神经接口系统中，电极是连接电子设备和生物神经系统的核心界面传感器，是脑机接口中“接口”的核心所在。

然而，当前植入式电极均是“静态”的，植入后只能“固定位置、局限采集”，还在免疫反应中“被动挨打”乃至传导失效，这严重制约了脑机接口的应用和未来发展。

近期，中国科学院深圳先进技术研究院联合东华大学科研团队成功研发如头发丝般纤细、柔软可拉伸、可自由驱动的神经纤维电极——“神经蠕虫”（NeuroWorm）。该研究首次提出脑机接口“动态电极”的新范式，打破植入式电极的“静态”传统，为脑机接口电极的研究与应用开辟新方向。相关研究成果发表在《自然》上。

受蚯蚓结构与能力的启发，研究团队开发出的NeuroWorm采用离散分布（分段式）电极与应变传感器构建，能在组织内定向移动，实现微创植入的同时，可同步离散检测电生理信号与机械信号。

通过在纤维头部嵌入一个微小的磁控单元，植入后的NeuroWorm能够在外部磁场的引导下像真正的蚯蚓一样在大脑中或肌肉表面等中可控推进（包括主动前行、转向），精准抵达目标区域，同时原位记录高质量的时空动态信号，实现靶向监测位点的动态选择与切换。通过微小切口（5毫米）植入大鼠肌肉后，NeuroWorm可持续实现超过43周的稳定生物电信号监测。即便植入54周后，其周围的成纤维细胞包裹现象仍可忽略不计。

NeuroWorm代表了一种范式转变的平台：将生物电子器件从固定位置的静态探针，发展为可长期、微创、动态评估神经系统的主动式智能活体设备。这一策略不仅为开发具有可控运动能力的多通道、多功能软质可拉伸纤维传感器（尤其是那些具有纵向分布功能单元的设计）开辟了新路径，更为需要长期监测体内任意靶向部位生理信号的生物医学与健康应用搭建了平台。

脑中藏着一个“止痛开关”

急性疼痛，是一种短暂的负面感受体验。虽然这是一种令人不适的感觉，却实际上往往是“救命信号”，能帮助我们避免危险。慢性疼痛则完全不同——即便“火”已被扑灭，“警报”却依旧响个不停。此时，疼痛本身反而成了问题。

一项新发表于《自然》杂志的研究揭示了一个关键的脑内“止痛中心”：位于脑干的臂旁核（parabrachial nucleus）中的一类特定神经元——Y1R神经元，能在长期的持续性疼痛中保持活跃。而且有意思的是，当面临饥饿、恐惧或口渴等生存危机时，脑中所释放的一种特定信号分子，能够抑制这些“持续疼痛神经元”的活动。

新研究发现，脑干中的一个关键枢纽具有内置的“关闭开关”，可阻止持续性疼痛信号传递至其他脑区。这一发现有助于临床医生更深入地理解慢性疼痛的机制。（图/J. Nicholas Betley）

追踪脑中的疼痛信号

在这项新的研究中，研究人员利用钙成像技术，实时观测了实验小鼠的神经元在急性与慢性疼痛状态下的放电情况。他们聚焦于臂旁核，这一脑区接收来自全身的多种感觉信息，并将这些数据传递给其它脑区。

在实验中，研究人员发现，臂旁核中存在一类分散分布的神经元，在经历最初的疼痛刺激（如神经损伤）后，这些神经元就会被激活，并在伤害消失很久之后仍然保持活跃。换言之，这些神经元不仅会在急性疼痛发生时短暂活跃，还会在持续性疼痛状态中保持稳定的放电活动。

这组“持续疼痛神经元”分布于多个在分子特征和解剖结构上有所差异的亚群中，但它们有一个共同点：都能表达神经肽Y受体Y1（Y1R）。

当研究人员在实验中人工激活这些Y1R神经元时，小鼠表现出典型的与疼痛相关的行为；而当他们阻断这些神经元的活动时，小鼠的持续疼痛减轻，但在暴露于危险（如接触高温）时，仍然有正常的短暂疼痛反应。这意味着，这些Y1R神经元本身并不会直接引发“疼痛感”，但它们是产生疼痛体验的神经网络中重要的一环。

换句话说，它们是“让我们感到痛”的神经系统组成部分之一。

按生存优先级“关闭”疼痛

这项研究的起点，始于研究人员发现，饥饿、口渴和恐惧等紧迫的生存需求，能减轻持续性的疼痛感。在新研究中，当研究人员让患有持续性疼痛的小鼠处于饥饿，或缺水，或暴露在恐惧刺激的环境下时发现：无论处于这几种情况下的哪种情境，小鼠的行为和神经活动都表明其持续性疼痛有所减轻。

研究人员将这种疼痛减轻归因于其他脑区释放出的一种特殊的信号分子——神经肽Y（NPY）。NPY可以帮助脑平衡多种竞争性的需求。比如在这项实验中，当小鼠面临饥饿或恐惧等紧迫需求时，NPY就会与臂旁核中的Y1R结合，从而抑制持续性疼痛信号。

这一发现意味着，脑本身具有一种内在的止痛机制，并且脑会在疼痛与生存之间，做出取舍——当生命受到威胁时，它会“关掉”痛觉，让你先活下去。如果这一发现能在人类身上得到验证，将可能为慢性疼痛的新疗法铺平道路。

此外，这项研究也暗示，诸如运动、冥想、认知行为疗法（CBT）等行为干预方式，也可能像饥饿或恐惧那样影响这些神经回路的活动。

研究人员已经证明，这个神经回路是可调节的——它可以被“调高”或“调低”。因此，未来的止痛方案不一定只是靠药物，或许行为、训练和生活方式，也能改变脑对疼痛的编码方式。