流感、新冠、RSV 通杀？黏膜疫苗凭啥成为防疫新宠

摘要：呼吸道感染一直是全球公共卫生的 “头号威胁”，从流感到新冠，再到呼吸道合胞病毒（RSV），每年都给人类健康带来巨大挑战。传统打针疫苗虽能降低重症风险，却难阻止病毒在呼吸道黏膜的初始感染和传播。而呼吸道黏膜疫苗的出现，彻底改变了这一局面 —— 通过鼻喷、雾化等无创方式，在病毒入侵的 “第一道防线”建立免疫屏障，既能诱导局部黏膜免疫，又能激活全身防护。本文将用通俗的语言，带你了解黏膜疫苗的工作原理、核心优势、技术突破，以及已经落地的临床应用，看看这款 “不用打针” 的疫苗如何成为防疫新主力。

一、为啥我们需要黏膜疫苗？传统疫苗的 “短板” 很明显

呼吸道疾病有多可怕？数据显示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）、下呼吸道感染等一直是全球主要死因，2019 年导致约 250 万人死亡；新冠疫情更让我们见识到呼吸道病原体的威力，截至 2024 年底，全球累计确诊约 7.76 亿例，死亡超 700 万例。

接种疫苗是预防感染最有效的方式，但传统疫苗大多是肌肉注射，存在明显 “短板”：

人体呼吸道分上下两部分，下呼吸道靠血液里的 IgG 抗体保护，上呼吸道却依赖黏膜表面的分泌型 IgA（SIgA）抗体；

肌肉注射疫苗只能诱导大量 IgG 抗体，很难刺激黏膜产生足够的 SIgA，就像 “大门没锁好”，病毒仍能通过呼吸道黏膜入侵；

而且打针会让人紧张不适，尤其对儿童和老人来说，依从性不高。

这时候，黏膜疫苗的优势就凸显了：它通过鼻喷、口服、雾化等方式给药，直接作用于呼吸道黏膜，既能诱导 SIgA 抗体形成局部防护，又能激活全身免疫，还能避免打针的痛苦，特别适合大规模免疫接种。

二、黏膜疫苗的 “防御逻辑”：在病毒入侵口建 “防火墙”

要理解黏膜疫苗的作用，得先知道我们的呼吸道黏膜是如何 “防守” 的。呼吸道黏膜不只是简单的 “皮肤”，而是一套复杂的 “防御系统”。

1. 呼吸道黏膜的三层防御网

物理与上皮屏障：呼吸道表面覆盖着一层黏液，里面有黏蛋白、抗菌肽、SIgA 等物质，能像 “粘蝇纸” 一样困住病毒；黏膜上皮细胞紧密连接，形成物理屏障，还能通过纤毛摆动清除病原体；

先天免疫组件：黏膜里藏着肺泡巨噬细胞、先天淋巴细胞（ILC）等 “哨兵”，能快速识别并攻击入侵的病毒；

适应性免疫与黏膜记忆：一旦病毒突破前两道防线，黏膜相关淋巴组织（MALT）会启动 “精准反击”，产生 SIgA 抗体和组织驻留记忆 T 细胞（TRMs），这些细胞会长期驻扎在呼吸道，下次病毒再来时能立刻响应。

2. 黏膜疫苗的工作流程（图 1）

黏膜疫苗进入呼吸道后，会模拟病毒入侵的过程，激活黏膜免疫系统：

疫苗中的抗原被黏膜中的树突状细胞识别并处理；

树突状细胞将抗原呈递给 T 细胞和 B 细胞，激活它们并促使其增殖；

B 细胞分化为浆细胞，产生大量 SIgA 抗体，通过 “免疫排斥” 机制阻止病毒黏附呼吸道细胞；

同时诱导 TRMs 在呼吸道长期驻扎，形成 “免疫记忆”；

激活的免疫细胞还会通过 “共同黏膜免疫系统”，迁移到其他黏膜组织，形成广泛保护。

图1 | 呼吸道黏膜免疫机制示意图

简单说，黏膜疫苗就是在病毒入侵的 “大门口” 建立起 “防火墙”，既不让病毒进门，又留下 “哨兵” 长期值守，比传统疫苗的防护更精准、更持久。

三、黏膜疫苗的核心优势与技术挑战1. 三大核心优势，传统疫苗难替代

双重免疫保护：既能诱导呼吸道局部的 SIgA 抗体，又能激活全身的 IgG 抗体和 T 细胞免疫，防护更全面；

无创便捷：鼻喷、雾化等方式不用打针，大人小孩都容易接受，疫苗依从性大幅提升；

阻断传播：能直接抑制病毒在呼吸道黏膜的复制，不仅能保护接种者，还能减少病毒传播给他人，特别适合疫情防控。

2. 研发路上的 “拦路虎”

黏膜疫苗虽好，但研发难度不小：

黏膜屏障的 “阻碍”：呼吸道黏膜的黏液、纤毛摆动会快速清除疫苗，导致疫苗停留时间短，吸收效率低；

免疫耐受风险：黏膜系统的特点是 “耐受无害抗原”（比如食物蛋白），如果疫苗设计不当，可能诱导免疫耐受而非有效防护；

安全隐患：鼻喷疫苗靠近中枢神经系统，可能引发鼻腔充血、短暂嗅觉丧失等局部反应，少数情况下存在神经安全风险；

抗原稳定性：黏液中的蛋白酶、核酸酶可能破坏疫苗中的抗原，需要特殊递送系统保护。

四、突破技术瓶颈：黏膜疫苗的 “升级装备”

为了应对这些挑战，科学家们开发了两大核心技术：黏膜佐剂和递送系统，让疫苗既能顺利到达目标细胞，又能有效激活免疫反应。

1. 黏膜佐剂：给疫苗加 “助推器”（表 1）

佐剂是疫苗的 “好帮手”，能增强抗原的免疫原性，让免疫系统更快、更强地响应。常用的黏膜佐剂有这些：

类毒素佐剂：比如大肠杆菌不耐热毒素（LT）、霍乱毒素（CT）的衍生物，能增强黏膜通透性，激活局部免疫细胞，但需经过减毒处理保证安全；

聚合物佐剂：比如壳聚糖，能黏附在黏膜表面，延长疫苗停留时间，还能保护抗原不被降解；

多糖类佐剂：比如 β- 葡聚糖，能激活巨噬细胞和树突状细胞，促进 T 细胞反应；

新型佐剂：比如 TLR 激动剂、细菌第二信使（c-di-AMP、c-di-GMP），能精准激活先天免疫信号通路，增强免疫反应。

表1 常用黏膜疫苗佐剂

2. 递送系统：给疫苗装 “保护罩”（图 2）

递送系统的作用是保护抗原穿过黏膜屏障，精准到达目标细胞，常用的有：

纳米颗粒递送系统：比如纳米凝胶、聚合物纳米粒、无机纳米粒（金纳米粒、硅纳米粒），能包裹抗原，避免被酶降解，还能延长黏膜停留时间；

自组装颗粒：比如铁蛋白纳米粒、SpyCatcher/SpyTag 系统，能有序展示抗原，增强免疫激活；

病毒载体：比如腺病毒、新城疫病毒（NDV），能高效递送抗原基因，诱导强烈免疫反应；

免疫刺激复合物（ISCOMs）：由抗原、胆固醇、磷脂和皂素组成，能有效激活 CD8+T 细胞反应。

图 2 | 黏膜疫苗佐剂与递送系统

五、已落地的黏膜疫苗：流感、新冠、RSV 都能防

经过多年研发，多款呼吸道黏膜疫苗已经获批上市或进入临床试验，覆盖流感、新冠、RSV 等主要呼吸道病毒。

1.流感黏膜疫苗

FluMist（鼻喷流感减毒活疫苗）：2003 年获批，是全球应用广泛的鼻喷流感疫苗，能诱导两倍于传统疫苗的 SIgA 抗体，对儿童的保护率高达 90%；

Nasovac-S：印度研发的三价鼻喷减毒活疫苗，保护率近 80%，适合 2 岁以上人群，局部反应轻微；

M2SR：采用 “单轮复制” 技术的鼻喷疫苗，只能在接种部位复制一次，安全性高，还能提供跨亚型保护，对不同流感毒株都有效。

2.新冠黏膜疫苗

Convidecia Air（雾化新冠疫苗）：全球首款获批的新冠黏膜疫苗，通过雾化吸入给药，作为加强针时，中和抗体水平比传统灭活疫苗高 7.8 倍，对奥密克戎变异株也有良好保护；

Sputnik V（鼻喷版）：俄罗斯获批的腺病毒载体鼻喷疫苗，能诱导持久的黏膜 IgA 和 T 细胞反应，完全保护接种者不发生重症；

BBV154：印度获批的鼻喷新冠疫苗，采用 chimpanzee 腺病毒载体，中和抗体水平优于传统肌肉注射疫苗，安全性良好。

3.RSV 黏膜疫苗

RSVt：赛诺菲研发的减毒活疫苗，进入 III 期临床试验，在 6-24 个月婴儿中耐受性良好，能诱导强烈的中和抗体反应；

BLB201：采用副流感病毒 5 型（PIV5）为载体的鼻喷疫苗，I 期临床试验显示，能诱导 RSV 特异性 IgA 和 T 细胞反应，无严重不良反应。

六、未来展望：黏膜疫苗将成为防疫 “主力军”

呼吸道黏膜疫苗的发展，正在改变疫苗研发的格局。未来，它还将在这几个方向突破：

多病原体联合疫苗：一款疫苗同时预防流感、新冠、RSV 等多种呼吸道病毒，减少接种次数；

长效保护技术：通过优化佐剂和递送系统，延长黏膜记忆细胞的存活时间，让疫苗保护期更长；

个性化疫苗：根据不同人群的免疫背景（比如儿童、老人、已接种过疫苗的人），设计针对性的疫苗策略；

更多疾病覆盖：除了病毒感染，还将应用于细菌感染（如百日咳）、 mucosal 肿瘤等疾病的预防和治疗。

从打针到鼻喷，黏膜疫苗不仅让接种更便捷，更在病毒入侵的 “第一道防线” 建立了坚固的免疫屏障。随着技术的不断进步，相信这款 “无创、高效、广谱” 的疫苗，会成为未来公共卫生防疫的 “主力军”，守护我们的呼吸健康。

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