饿一饿更健康？复旦雷群英团队Nature发文揭示原因

饿一饿为什么更健康？复旦科研团队最新成果给出了答案。

北京时间2025年11月13日零点，复旦大学基础医学院雷群英团队在《自然》（nature）在线发表题为“cytosolic acetyl-coenzyme a is a signalling metabolite to control mitophagy”的研究论文。这项历经近十年探索的研究，首次揭示了乙酰辅酶a作为“代谢信使”的非经典功能，突破传统认知发现其可直接调控线粒体自噬，并且为克服胰腺癌kras抑制剂耐药提供了全新治疗靶点，在代谢生物学与肿瘤学交叉领域取得突破性进展。

近年来，“轻断食”风靡全球

只需简单地控制进食时间

让身体保持适度饥饿

不仅能调动脂肪、稳定血糖

还能清除体内的老废代谢物

雷群英团队的研究

为这一现象提供了前所未有的答案

细胞在营养匮乏时

一位名为“乙酰辅酶a”的“神秘信使”

悄然出动

绕过科学家们熟知的ampk和mtor

这两条营养感知的“经典主干道”

独辟蹊径

将“饥饿”信号直抵细胞能量工厂线粒体

指挥“哨兵”nlrx1做出响应

这项发现如同在细胞这座精密城市中

发现了一条此前地图上从未标注

却能直达指挥中心的“秘密通道”

它不仅从根本层面上解释了

“适度饥饿”如何触发身体的积极反应

更将为未来对抗代谢性疾病、癌症

乃至延缓衰老

开辟了一条充满想象的全新研究疆域

跳出思维惯性

破解乙酰辅酶a新身份

如果把细胞想象成一个城市，线粒体就是城里的发电厂。很多老旧的发电厂（功能失调的线粒体）还在勉强运行，冒黑烟（产生自由基），污染城市环境（氧化应激），危及整个城市活力。

适度饥饿，相当于一次计划性的城市改造，启动“线粒体自噬”，定向爆破那些效率低下、污染严重的老旧发电厂。

乙酰辅酶a是这座城市里的“核心原料”，既能连接葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等供应商，制成发电厂的燃料棒，涌入发电厂（线粒体）全力发电，也能用于建造新的“储油罐”（脂肪组织）或加固“建筑外墙”（细胞膜），推动城市扩张。在过去的科学认知里，尽管乙酰辅酶a精通能源生产和物资调配，但它的一切行动都听命于ampk和mtor这两位感知能源状况的“管家”的指挥。

而雷群英团队却发现，发电厂外的乙酰辅酶a本身竟然就是一位“秘密特使”！它无需通过ampk和mtor的层层指令，就能通过外部乙酰辅酶a的波动直接控制发电厂，进行“城市更新”（线粒体自噬），从而直接影响整个城市的命运。

“我们从一开始就想跳出传统框架。”复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆，2016年底她就与团队成员立下“flag”：要做不依赖经典代谢感知通路的创新研究。

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雷群英教授（前排居中）与团队在实验室讨论

团队模拟人体“温和饥饿”环境，用接近人体过夜饥饿的营养成分配制培养基。实验结果令人惊讶：线粒体自噬显著启动，然而此时ampk和mtor这两个公认的“细胞营养感知管家”并没有反应。“这说明细胞里藏着一条没人发现的‘新通道’，专门在生理饥饿时调控线粒体自噬。”雷群英说。

这一突破性发现，如同一剂强心针，为团队注入了巨大的信心。“当时我们就知道，方向找对了！但这个科学原创发现实在太令人兴奋了，为了说服审稿人，还需要找到更多坚实的证据，明确乙酰辅酶a发挥作用的落脚点。”肿瘤研究所助理研究员张一凡说，“为了获取足够的数据，我们开启了‘疯狂’养细胞模式，实验室的细胞柜里摆满了培养皿，最多的时候同时养了200盘细胞。”

大海捞针

锁定“神秘信使”的“接头哨兵”

真正的挑战在于从海量的基因中找出那唯一的“钥匙”。团队动用了全基因组crispr/cas9筛选技术，这场在两万多个基因中进行的“大海捞针”式搜索，最终精准锁定了一个关键蛋白——nlrx1。这个此前仅在抵抗细菌感染时被“激活”的线粒体哨兵，在此次研究中展现了全新的、至关重要的作用。

hc诱导的线粒体自噬全基因组crispr筛选策略

将全基因组crispr文库慢病毒感染稳定表达多西环素诱导型mt-keima报告基因的hela细胞，经过嘌呤霉素筛选扩增，经多西环素诱导mt-keima表达后用hc处理诱导线粒体自噬。最终,通过流式细胞术分选细胞并进行测序分析。

研究发现，无论是在细胞还是活体小鼠模型中，一旦nlrx1被“敲除”，由乙酰辅酶a下降所触发的线粒体自噬就会完全“停摆”，而普通的细胞自噬却不受影响。“这证明nlrx1并非普通士兵，而是这条新通路上一名‘不可替代的关口哨兵’，”肿瘤研究所副研究员尹淼形象地解释道，“只有这位哨兵在位，乙酰辅酶a发出的‘饥饿’指令才能被精准传递，进而启动对线粒体‘发电厂’的专项清理。”

找到nlrx1这位“哨兵”后，一个更核心的谜题浮出水面：乙酰辅酶a究竟是如何向它传递信号的？

面对这个难题，雷群英团队展现出了敏锐的科学直觉。他们首先排除了乙酰辅酶a的经典功能之一——“乙酰化修饰”途径，转而大胆推测：两者之间可能存在一种更为直接的“对话”。

为了印证这一猜想，团队设计了一场精巧的“分子钓鱼”：使用带有生物素标记的乙酰辅酶a作为“钓饵”，在细胞的复杂环境中进行“拉拽实验”（pull-down）。结果令人振奋——nlrx1果真被成功“钓”了上来，确凿证实两者能够直接结合。

团队乘胜追击，通过更为精密的放射性配体结合实验，为这场“对话”测量出了精确的“亲和力指数”（kd≈6.6μm）。数据显示，该指数恰好处于细胞内乙酰辅酶a的生理浓度范围，并且在与琥珀酰辅酶a、丙二酰单酰辅酶a等一众“长相相似”的分子竞争中，乙酰辅酶a与nlrx1的结合最强。至此，结论已不言自明：nlrx1，就是乙酰辅酶a专属独一无二的“接头哨兵”。

mbp-lrr wt（野生型）与乙酰辅酶a结合kd值约为6.6 µm

将纯化的重组mbp-lrr wt、mbp-lrr（4a）或mbp蛋白与 2 µm

h标记的乙酰辅酶 a共孵育，通过闪烁计数器检测

h标记的乙酰辅酶 a结合情况。

基于这些扎实的证据，这条全新信号通路的清晰图景终于被勾勒出来：营养充足时，高浓度乙酰辅酶a如同“分子刹车”，精确地嵌入nlrx1的lrr结构域，将其牢牢锁定在“休眠”状态，阻止线粒体自噬启动。当营养匮乏或药物应激时，乙酰辅酶a浓度下降，“刹车”随之松开，重获自由的nlrx1立刻改变自身构象并集结成队（寡聚化），主动招募自噬蛋白lc3，启动对问题线粒体的选择性清除。

细胞质乙酰辅酶a调控nlrx1的寡聚化和下游lc3自噬小体的招募

在营养充足时，高水平的乙酰辅酶a结合nlrx1的lrr结构域，增强其与nacht的相互作用，从而掩蔽lir基序，抑制线粒体自噬。而在饥饿条件下，乙酰辅酶a水平下降，其与nlrx1解离使lir基序暴露，促进nlrx1寡聚化及与lc3结合，激活线粒体自噬。

为了给这个精妙的机制落下最后的实证，团队构建了无法结合乙酰辅酶a的nlrx1突变体。结果发现，这个“失灵的刹车”导致线粒体自噬在营养充足时也变得异常活跃，就像一辆油门卡死的汽车。这一实验，为乙酰辅酶a与nlrx1的相互作用，提供了无可辩驳的最终证明。

另辟蹊径

多学科交叉攻克临床难题

当基础科学遇见临床难题，便能碰撞出颠覆性的火花。雷群英团队的研究，正是这一理念的生动实践。他们将目光投向kras——这个肿瘤中最常见的突变癌基因。尽管kras抑制剂的问世为癌症治疗带来曙光，但耐药性却成为横亘在临床的“老大难”问题。

团队发现，狡猾的肿瘤细胞在kras抑制剂面前，竟启动了一套意想不到的“自我救护”机制：药物会下调acly蛋白，导致细胞内乙酰辅酶a水平下降，这一变化意外地激活了以nlrx1为核心的线粒体自噬通路。通过“大扫除”般清理掉受损的线粒体，肿瘤细胞成功减轻了药物带来的氧化应激，从而逃避杀伤、产生耐药。

这一机制的破解，直接指明了全新的治疗方向。实验证实，敲除nlrx1或使用线粒体自噬抑制剂mdivi-1，能显著增强kras抑制剂的抗肿瘤效果。这意味着，针对“乙酰辅酶a-nlrx1”轴的联合治疗策略，有望成为克服kras突变肿瘤耐药的新方向，为癌症患者带来新的治疗希望。

这项从耐药谜题到治疗新策的突破，其背后是团队跨学科背景的深度融合与十年如一日的坚守。在复旦大学的科研平台，团队汇聚了基础医学、生物化学与分子生物学、免疫学、植物学、生物信息学和临床医学等多个领域人才，从2016年初步构想，到2018年正式启动实验，再到2025年成果发表，接近十年打磨，历程绝非坦途。

“当时遇到最大的困难是膜蛋白纯化的技术瓶颈。”肿瘤研究所博士后沈院和生物医学院研究院23级直博生于承平坦言，研究中需要验证乙酰辅酶a与nlrx1的结合结构，但nlrx1是膜蛋白，膜蛋白的纯化和共结晶难度极高。“当时我们尝试了多种方法，甚至联系了多家结构生物学实验室合作，都没能拿到完整的晶体结构。”这份“缺失的结构证据”甚至一度导致论文在投稿时被拒。

为精确捕捉nlrx1的寡聚化状态，实验需在电泳图谱上同时获得单体和寡聚体两条清晰的蛋白条带，这正是技术上的关键难点。肿瘤研究所2022级博士生汪超广泛查阅文献却未能找到现成方案，他并未放弃，通过反复尝试与优化，最终利用温度梯度法使其在凝胶上分离出两道清晰的条带，为后续机制的证实提供了直观而关键的证据。

胞质乙酰辅酶a调控nlrx1的寡聚化

表达nlrx1 wt（野生型）的hek293t细胞经指定条件处理后，将样品分为两份，一份使用戊二醛交联，另一份不交联，随后使用sds-agarose电泳检测nlrx1的寡聚化水平。

多学科积淀赋予了团队“另辟蹊径”的智慧。“当我们坐在一起交流讨论，就会碰撞出很多新的想法，难题也就迎刃而解了。”肿瘤研究所2020级博士生申晓说。他们没有死磕单一技术，而是灵活运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多种生化手段，突破了膜蛋白结合验证、全基因组筛选等技术难题，完成了两万余个基因的无偏筛选，构建了坚实的间接证据链，最终以无懈可击的数据说服了《自然》期刊的审稿专家。

研究团队合影

“学科交叉，方能通向真正的科学前沿。”雷群英说。正是这种兼容并蓄、不畏艰难的交叉学科精神，推动他们从基础医学的源头创新，直面人民生命健康的临床转化。

未来，复旦大学将继续以科技创新为驱动，以卓越人才培养为根本，为解答更多生命科学难题、攻克重大疾病贡献“复旦智慧”与“复旦力量”。

本文共同第一作者为复旦大学肿瘤研究所助理研究员张一凡、博士生申晓、博士后沈院、博士生汪超；通讯作者为复旦大学基础医学院/肿瘤研究所雷群英教授。研究得到科技部重点基础研发项目、国家自然科学基金委创新群体、腾讯新基石研究员项目等支持。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x

医学宣传部

文 字

孙芯芸 崔秀琴

图 片

受访者提供 宋楠

邱洁心 黄柳莹

责 编

殷梦昊

上观号作者：复旦大学