HRD在子宫内膜癌诊疗中的探索

前言

子宫肿瘤是全球女性新发病例数排名第六的癌种，2022年新发42万例，占女性恶性肿瘤的4.3%，其中以子宫内膜癌为主[1]。对于晚期或复发的子宫内膜癌患者，传统治疗手段效果有限，预后往往不佳。 同源重组修复缺陷（HRD）在卵巢癌治疗中的应用已经被大家所熟知，结合近期的研究数据，我们来了解下 HRD 在子宫内膜癌中的探索及应用潜力。

01.先搞懂：什么是 HRD？它和癌症有何关系？

理解 HRD 之前，我们先从细胞的 “DNA 修复系统” 说起。我们身体里的细胞每天都在不断分裂更新，在此过程中 DNA 难免会出现损伤，比如 “双链断裂”—— 这是一种严重的 DNA 损伤，如果修复不及时或修复出错，就可能导致基因突变、甚至是细胞癌变。

而 “同源重组（HR）” 是细胞修复 DNA 双链断裂的 “精准工具”，就像一位技艺精湛的工匠，能利用同源染色体作为模板，精准修复断裂的 DNA，避免错误累积。但如果 HR 修复功能“失灵”，这种情况就被称为 “同源重组缺陷（HRD）”。

HRD 一旦发生，细胞就只能依赖其他 “粗糙” 的修复方式（比如非同源末端连接）来修复 DNA，这会导致大量基因突变和染色体异常，最终催生癌症。

02.HRD在子宫内膜癌中偏爱哪些亚型？发生率有多高？

1.HRD 更 “青睐” 非子宫内膜样癌（NEEC）

2019 年发表在《Clinical Cancer Research》的一项研究[2]，对 25 例子宫内膜癌患者进行了 HRD 检测。结果发现：HRD 主要集中在非子宫内膜样癌（NEEC）中，发生率高达 46%，而子宫内膜样癌（EEC，最常见的亚型）中没有一例出现 HRD（P=0.014）。

NEEC 是子宫内膜癌中恶性程度较高的亚型，包括浆液性癌、癌肉瘤、透明细胞癌等，这类患者往往预后较差。研究还发现，HRD 的 NEEC 几乎都携带 TP53 基因突变（100%），这意味着，TP53 突变型 + NEEC 病理类型，可能是 HRD 的重要 “信号”。

为了验证这一结论，研究者还分析了癌症基因组图谱（TCGA）中的子宫内膜癌数据，结果与自己的研究高度一致：TCGA 中 NEEC 的 BRCA 相关基因组瘢痕（HRD 的 “分子印记”）发生率高达 48%，而 EEC 仅为 12%（P<0.001）。这进一步证实，HRD 在高恶性程度的子宫内膜癌亚型中更常见。

2. 不同分子亚型的 HRD 分布：CN-H 和 CN-L 亚型是 “主力”

在今年ASCO会议摘要中[3]，国内学者同样对该类型数据进行的阐述。 研究中对 372 例子宫内膜癌患者进行了 HRD 检测（通过 LOH、TAI、LST 三个指标计算 HRD 评分），结果更细致地揭示了 HRD 在不同分子亚型中的分布：

· 总体发生率：10.75% 的子宫内膜癌患者存在 HRD 阳性，5.38% 的患者携带 BRCA1/2 基因突变（HR 修复通路的核心基因）；

· 亚型偏好：HRD 阳性主要集中在 “高拷贝（CN-H）” 和 “低拷贝（CN-L）” 亚型，分别占 4.57% 和 2.96%；而在 “POLE 突变型”中，HRD 阳性率极低，几乎为 0；

表1.子宫内膜癌患者不同分子亚型中的HRD状态分布

简单来说，HRD 并非子宫内膜癌的 “普遍特征”，而是更集中在恶性程度高、预后差的亚型中。这也意味着，HRD 检测可以帮助医生快速锁定 “可能从PARPi治疗中获益” 的高危患者。

03.HRD 检测：能为子宫内膜癌患者带来哪些实际帮助？

对于子宫内膜癌患者，HRD 检测绝非 “多余的检查”，它能从治疗方案选择、疗效预测等多个维度为患者带来实际益处，尤其针对晚期或复发的患者。

1. 指导用药：筛选 PARP 抑制剂获益人群

目前，针对 HRD 肿瘤的 “明星药物” 主要有两类：铂类化疗药（如顺铂、卡铂）和 PARP 抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利等）。HRD 检测可以帮助医生判断患者是否适合这类药物。

PARP 抑制剂是 HRD 肿瘤的 “克星”。它通过抑制 PARP 酶的活性，阻止肿瘤细胞修复 DNA 单链断裂，而 HRD 的肿瘤又无法修复双链断裂 —— 双重打击下，肿瘤细胞很快会 “DNA 损伤过载” 而死亡。

在子宫内膜癌中，多项临床试验已经证实了 PARP 抑制剂对 HRD 患者的疗效。比如 2025 年发表在《Nature Communications》的 UTOLA 试验[4]，虽然在全体患者中，奥拉帕利（一种 PARP 抑制剂）的维持治疗未显示出明显的无进展生存期（PFS）优势，但在HRD 阳性亚组中，患者的 PFS 显著延长（奥拉帕利组 5.4 个月 vs 安慰剂组 3.6 个月，HR=0.59，95% CI 0.35-1.00）。更令人惊喜的是，在 “完全响应初始化疗” 的 HRD 患者中，奥拉帕利的效果更显著，中位 PFS 达到 8.8 个月，几乎是安慰剂组（3.8 个月）的 2 倍多。

图1.不同分组下PFS数据及生存曲线图A：HRD阳性亚组；B：对初始化疗完全响应组

2. 探索 HRD 类型肿瘤与其他治疗的联合

除了 PARP 抑制剂和铂类化疗，HRD 还可能与免疫治疗等其他手段产生 “协同效应”。比如，HRD 类型肿瘤通常有更多的基因突变（肿瘤突变负荷高），这会增加肿瘤的 “免疫原性”，让免疫治疗（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）更容易发挥作用。

目前已有临床试验（如 DUO-E 试验）探索 “PARP 抑制剂 + 免疫治疗” 在子宫内膜癌中的效果，初步结果显示，这种组合在 HRD 阳性且pMMR的患者中效果显著 [4]。未来，随着更多联合治疗方案的探索，HRD 患者的治疗选择会更加丰富。

总结

对于子宫内膜癌患者，尤其是晚期、复发或病理类型为 NEEC、CN-H 亚型的高危患者，HRD 检测能帮助医生判断患者是否适合 PARP 抑制剂或铂类化疗,还能为未来的联合治疗方案提供参考依据。

参考文献

[1] J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.

[2] Clin Cancer Res. 2019 Feb 1;25(3):1087-1097.

[3] Meeting Abstract: 2025 ASCO Annual Meeting I

[4] Nat Commun. 2025 Aug 26;16(1):7950.

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