脑声问答（126）期丨什么是MitoPark小鼠？

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，特征为黑质多巴胺神经元的选择性、渐进性变性。尽管多数病例为散发性，但也存在少数罕见的家族性形式。大量证据表明，线粒体功能障碍可能参与PD的发病机制：导致家族性帕金森病的基因与线粒体功能相关。MitoPark小鼠是一种PD的转基因小鼠模型，其多巴胺神经元因线粒体缺陷而逐渐死亡，表现出与人类患者相似的渐进性运动障碍，是研究帕金森病机制和治疗的理想工具；而普通小鼠则健康、无此类病变。

它与普通小鼠（如野生型C57BL/6等常用品系）在基因、病理和行为上存在显著区别，主要体现在以下几个方面：

基因改造：多巴胺神经元特异性基因敲除

MitoPark小鼠：通过基因工程技术，使其在多巴胺能神经元中特异性敲除线粒体转录因子A（Tfam）基因。导致线粒体功能障碍，引发多巴胺神经元进行性、年龄依赖性的退化。MitoPark小鼠模型正是为验证“多巴胺神经元线粒体功能障碍可导致进行性帕金森样表型”这一假说而设计。

普通小鼠：无此类基因改造，多巴胺系统正常，线粒体功能完整。

神经病理：多巴胺神经元进行性丢失

MitoPark小鼠：

随年龄增长，黑质致密部（SNc）的多巴胺神经元逐渐、持续地丢失。

纹状体多巴胺水平显著下降，模拟了人类帕金森病的核心病理特征。

普通小鼠：多巴胺神经元数量和功能随年龄缓慢变化，无显著病理性丢失。

运动表型：出现类似帕金森病的运动障碍

MitoPark小鼠：

15–20周龄：开始出现轻微运动异常。

25周龄左右：表现出明显的运动功能障碍，如：旷场实验中活动量减少（运动迟缓）。转棒实验中平衡能力下降（协调性差），可能出现姿势异常，症状与中晚期帕金森病患者相似。

普通小鼠：运动能力正常，无自发性运动障碍。

疾病进展：年龄依赖性、渐进式发展

MitoPark小鼠：疾病发展缓慢且渐进，更接近人类帕金森病的自然病程（区别于急性毒素模型如MPTP或6OHDA）。

普通小鼠：不发展帕金森病样症状。

应用价值：研究帕金森病机制与治疗的理想模型

MitoPark小鼠：

常用于研究线粒体功能障碍在帕金森病中的作用。

适用于评估长期治疗策略（如基因治疗、化学遗传学、药物干预）的疗效和持久性。

探索神经元退行性变的机制；

可研究非运动症状（如认知、情绪）。

普通小鼠：主要用于基础生理研究或作为对照组。

参考文献：

• Li, J., Zhou, J., He, B. et al. Differential synaptic depression mediates the therapeutic effect of deep brain stimulation. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02088-w

• Ekstrand MI, Galter D. The MitoPark Mouse - an animal model of Parkinson's disease with impaired respiratory chain function in dopamine neurons. Parkinsonism Relat Disord. 2009 Dec;15 Suppl 3:S185-8. doi: 10.1016/S1353-8020(09)70811-9. PMID: 20082987.

• Ekstrand, M. I. et al. Progressive parkinsonism in mice with respiratory-chain-deficient dopamine neurons. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 1325–1330 (2007).

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