山东大学邓伟侨教授团队在AI赋能X疾病防控领域取得新进展

导读

近日，山东大学化学与化工学院前沿化学研究院邓伟侨教授团队在AI赋能X疾病防控领域取得新进展，研究成果以“Accelerating drug discovery for Disease X via an AlphaFold2 driven drug repositioning strategy”为题，发表于国际期刊Physical Chemistry Chemical Physics，并被选为封面文章。山东大学为第一完成单位，化学与化工学院博士研究生赵慧萱为第一作者，学院副研究员胡雪萍、教授邓伟侨为共同通讯作者。

世界卫生组织定义的X疾病，特指由潜在未知病原体引发的全球性重大传染病，其对人类健康与社会经济发展构成严重威胁。应对X疾病的核心挑战之一，是在突发阶段快速筛选出有效药物分子——传统药物研发周期长达数年，难以满足应急防控需求，而药物重定位技术因能显著缩短研发周期、降低临床转化风险，成为突发传染病应急药物研发的重要方向。但该技术在X疾病防控中仍面临关键瓶颈：未知病原体的目标蛋白结构缺失、虚拟筛选精度不足等问题，严重制约了其应用效率。

图1.X疾病的快速药物发现策略

针对上述核心痛点，团队提出一种融合AlphaFold2结构预测、FDA批准药物库与自主研发分子对接方法（MDCC）的药物发现新策略，构建了“序列-结构-筛选-验证”的闭环流程，可仅基于病毒靶点蛋白的氨基酸序列，在两周内完成有效药物分子的筛选与验证（图1）。为验证该策略的可行性，团队以SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）为模型靶点展开研究：从氨基酸序列出发，通过AlphaFold2（AF2）快速预测病毒靶点蛋白与肽底物的复合物结构，再利用肽底物诱导结合口袋的分子动力学模拟对AF2预测结构进行优化，随后整合自主研发的MDCC分子对接方法，对FDA批准药物库进行两轮虚拟筛选，最终在两周内成功筛选并通过实验验证了高效抑制剂戈舍瑞林。实验数据显示，戈舍瑞林对SARS-CoV-2Mpro表现出强效抑制活性：10μM浓度下抑制率达75%；进一步IC50测定结果表明，该药物在生理pH（7.5）条件下为3.79μM，在鼻腔环境pH（6.6）下降至2.05μM，抑制效果优于大多数已报道的针对SARS-CoV-2Mpro的非共价抑制剂。值得关注的是，戈舍瑞林作为已获批临床使用的药物，其安全性已得到充分验证，而鼻腔给药特性有望为呼吸道病毒感染的早期干预提供新途径，同时减少全身用药带来的副作用。

图2. AI赋能X疾病防控的系列成果。A，两周成药；B，呼气测病；C，双靶点药；D，低成本合成

邓伟侨教授团队近年来持续聚焦AI赋能X疾病防控领域，取得一系列关键技术突破：开发了基于呼吸测试的机器学习模型用于患者快速筛查；提出双靶点药物设计策略并筛选获得候选分子等。相关成果发表于

ACS Sensors、Journal of Physical Chemistry B、RSC Medicinal Chemistry

相关研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、泰山学者计划等项目的资助支持。

来源：山东大学