植物医学-1区: 木犀草素对胶质母细胞瘤免疫微环境和肿瘤生长抑制的影响

【写在前面】：本期推荐的是由中国医科大学第一医院神经外科\放射科等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示木犀草素对胶质母细胞瘤免疫微环境和肿瘤生长抑制的影响。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Effect of luteolin on glioblastoma's immune microenvironment and tumor growth suppression

背景

胶质母细胞瘤是人类最恶性、最常见的原发性脑肿瘤，由胶质瘤干细胞控制的免疫微环境是导致其恶性的重要因素之一。使用药物改善肿瘤微环境可能为胶质瘤治疗提供一种新方法。

方法

从临床患者来源的胶质瘤样本中分离出胶质瘤干细胞用于分子研究。其他研究，包括CCK8、EdU、Transwell等，支持木犀草素治疗胶质瘤祖细胞的能力。网络药理学和分子对接模型用于研究药物靶点，qRT-PCR、WB和IF用于评估分子机制。使用HE和IHC检查颅内异种移植物，而使用FC检查巨噬细胞极化。

结果

我们最初发现木犀草素抑制胶质瘤干细胞。胶质瘤干细胞释放的IL6在药物作用期间被阻断，并通过IL6/STAT3信号通路抑制胶质瘤干电池的增殖和侵袭。此外，木犀草素抑制TGFβ1的分泌，影响微环境中巨噬细胞的极化功能，抑制TAM中M2巨噬细胞的极化，并通过影响IL6/STAT3信号通路、木犀草素干扰TGFβ1/SMAD3信号通路等进一步抑制胶质瘤干细胞的各种功能。

结论

通过抑制免疫微环境和IL6/STAT3信号通路，我们的研究确定了木犀草素对胶质瘤干细胞的抑制作用。这种药物的双重抑制作用对胶质瘤干细胞的恶性过程产生了显著的负面影响，使其成为一种可行的抗胶质瘤药物，也是靶向胶质瘤微环境治疗的候选药物。

图文摘要: 该图提供了我们发现的示意图，木犀草素通过IL6/STAT3信号通路干扰TGFβ1/SMAD3信号，改变巨噬细胞极化，改变微环境的功能，并阻止TAM支持GSCs。

【前言】

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最致命的原发性肿瘤，占所有中枢神经系统恶性肿瘤的81%。胶质瘤可演变为星形细胞瘤、少突胶质瘤、室管膜瘤或少突星形细胞瘤。经过精确的手术切除、化疗和放疗后，预后较差。GBM患者的中位生存期通常不到14.6个月。胶质瘤干细胞（GSCs）可导致GBM的侵袭和复发，是恶性肿瘤和复发的主要来源。根据现代肿瘤学研究，多种肿瘤治疗基于癌症细胞的内部工作，以及相关免疫检查点、分子靶点和人类对肿瘤进展的干预。因此，在寻找能够抑制肿瘤干细胞和与肿瘤相关的免疫环境的药物方面，有很大的临床开发潜力。

一种名为木犀草素（3′，4′，5,7-四羟基黄酮）的常见膳食类黄酮在可食用植物和蔬菜中含量很高。根据最近对木犀草素的研究，富含这种元素的植物具有多种抗氧化、抗炎和抗癌作用。根据研究，木犀草素可以阻止一系列肿瘤细胞活性，包括乳腺癌症细胞中木犀草蛋白促进的细胞凋亡过程，以及肝细胞癌的发生和进展。此外，它对结直肠癌癌症和膀胱癌具有治疗益处，并且有证据表明，它可以通过诱导细胞凋亡和自噬对神经胶质瘤细胞具有治疗作用。

尽管木犀草素的临床前抗癌特性已在许多癌症模型生物中得到证实，但其对胶质母细胞瘤细胞的免疫作用仍然未知。已经证明，黄酮类化合物是一种木草元素，可以通过血脑屏障（BBB）。通过阻止单核细胞穿过血脑屏障，它可以通过减少炎症和轴突损伤来帮助中枢神经系统（CNS）。此外，木犀草素可以控制许多信号通路，包括NF-κB和JAK-STAT3，并阻断促炎介质，包括IL-1和IL-6。此外，木犀草素以特定方式影响巨噬细胞极化。众所周知，巨噬细胞在肿瘤微环境中起着重要作用，这被认为是微环境免疫治疗最有前景的方面。因此，我们相信它在免疫治疗方面有前景。我们将使用木犀草素干预胶质瘤干细胞及其周围环境，并评估其作用方式，以便更好地了解木犀草素在胶质母细胞瘤中的作用。

【结果部分】

1.木犀草素可抑制胶质瘤干细胞的发育。

2.木犀草素影响GSCs的增殖和侵袭能力。

3.IL6/STAT3信号通路通过木犀草素抑制胶质母细胞瘤干细胞的发育。

4.TGFβ1参与木犀草素的作用，并受IL6/STAT3信号通路的干扰。

5.木犀草素降低小鼠动物模型中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中M2型巨噬细胞的表达。

6.体外实验结果证实， TGFβ1 可促进巨噬细胞Thp1向M2型巨噬细胞表型转化。

7.共培养实验证实，TAM中M2巨噬细胞比例增加，木犀草素处理后M2巨噬细胞比例重塑。

8.共培养巨噬细胞可加速GSCs的增殖和侵袭，木犀草素治疗可预防GSCs的侵袭。

【结论与讨论】

我们得出结论，木犀草素作为一种可以改变免疫微环境的黄酮类化合物，有可能被应用于靶向胶质瘤肿瘤相关巨噬细胞进行治疗。木犀草素可以提高小鼠的存活率，大大降低胶质瘤干细胞的侵袭性。我们发现，使用患者来源的GSCS，木犀草素以剂量依赖的方式降低了干细胞的生长和侵袭。我们发现木犀草素通过阻断IL6/STAT3信号通路来预防胶质瘤癌症。服用木犀草素后，GSC在免疫环境中引起巨噬细胞极化的功能变化，M2型巨噬细胞的百分比下降。木犀草素增强了整体胶质瘤微环境，这也改变了TAM的功能并减少了GSC的支持。我们的研究为靶向免疫微环境治疗和胶质瘤药物治疗提供了全新的药物。

S1.木犀草素的网络药理学分析。a基于从TCMSP、GeneCard和PathCard数据库收集的木犀草素靶基因数据以及胶质母细胞瘤相关基因数据，进行了Venn图可视化分析。b对木犀草素靶基因与胶质母细胞瘤相关基因的交叉基因进行KEGG分析。该图显示了前30个基因的富集途径。c PI3K-AKT信号通路图，木犀草素和胶质母细胞瘤在该通路中共同富集的基因以红色高亮显示。

S2.IL6蛋白基因的表达与GBM存活率相关。CGGA数据库中IL6表达的生存差异曲线。b CGGA数据库中IL6基因和TGFβ1基因的相关性分析

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