Nature | BICAN绘制大脑发育细胞图谱草图，高时空分辨率大脑蓝图助力神经发育研究

近日，在利用单细胞和空间基因组学技术创建成人脑细胞类型图谱的基础上，美国BRAIN Initiative Cell Atlas Network（BICAN）计划在

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人类和其他哺乳动物大脑含有大量的神经元和非神经元细胞类型。大脑细胞类型的巨大多样性长期以来一直吸引着神经科学家。随着DNA、RNA测序技术以及计算分析方法的进步，使得人们对大脑细胞类型的分类更加精确，并能从时间角度研究细胞类型的演变，揭示基因表达与细胞身份的动态变化规律。

BICAN计划于2022年提出，预计投入5亿美元，通过单细胞测序、无创医学成像和先进的生物信息学分析，创建有史以来最详细的人类和灵长类动物脑细胞图谱和细胞相互作用图谱，为神经系统疾病研究提供信息。Allen研究所、Salk生物研究所等来自美国、欧洲和日本的数十家研究机构参与了该项目。

BICAN研究团队在此次同期发表的评论中表示：“这些细胞图谱将提供一个高时空分辨率的大脑蓝图，揭示基因组、分子和细胞水平上大脑发育的组织原则，并对大脑回路和功能的出现以及它们在疾病条件下是如何被破坏的产生新假设。通过将人工智能和其他先进的计算方法与大规模计算基础设施相结合，可以加速这一努力。”

以下为此次新发表文章：

发育中的小鼠视觉皮层

Allen脑科学研究所Hongkui Zeng、Zizhen Yao团队发表文章“Continuous cell-type diversification in mouse visual cortex development”，报道了发育中小鼠视觉皮层的全面、高分辨率的转录组和表观基因组细胞类型图谱。该图谱基于两个数据集构建：包含568,654个高质量单细胞转录组的单细胞RNA测序数据集，以及涵盖200,061个高质量细胞核的单核多组学数据集。样本来自小鼠胚胎发育阶段和出生后发育阶段（胚胎第11.5天至出生后第56天）。

研究团队通过计算重建了小鼠视觉皮层中所有兴奋性、抑制性及非神经元细胞类型的转录组发育轨迹图谱，发现胚胎阶段的神经发生、胶质细胞生成及早期有丝分裂后成熟过程，以交错并行的方式产生了所有细胞类别及几乎所有亚类。在小鼠出生后的分化过程中，细胞类型逐渐精细化，包括在睁眼阶段和关键期开始时出现的多种细胞类型，这表明皮层发育的不同阶段存在持续的细胞类型分化。此外，在整个发育过程中，在特定细胞类型中存在基因表达和染色质可及性的协作动态变化。研究通过可及性染色质基序（motif），揭示了细胞类型特异性和时间分辨的基因调控网络，这些网络将转录因子与下游靶基因紧密连接。该研究综合揭示了与特定细胞类型及时间事件直接相关的详细动态分子图谱，为解析复杂的皮层细胞类型与神经回路发育背后的分子逻辑提供了关键线索。

图：小鼠视觉皮层的转录组发育细胞类型图谱。

发育中的人类皮质

美国加州大学旧金山分校Tomasz J. Nowakowski团队发表文章“Lineage-resolved atlas of the developing human cortex”，对发育过程中的人类大脑皮层进行了细胞谱系研究。研究团队采用大规模平行谱系追踪技术，分析了6402个神经干细胞和祖细胞在妊娠中期晚期的分化模式，包括神经发生和胶质瘤发生，并捕获了存在于主要干细胞龛中的祖细胞，创建的谱系分辨图谱揭示了对发育中的人类大脑皮层的祖细胞动力学的新见解。

研究发现，皮质祖细胞产生的GABA能神经元在妊娠中期出现，它们从皮质祖细胞产生构成了一个以前未被认识的从谷氨酸能神经发生到GABA能神经发生的发育转换；tRG能够产生所有主要的皮层细胞类型，并且通过产生中间祖细胞对谷氨酸能神经发生特别重要；在皮层神经发生的后期，VZ和内室下区（ISVZ）祖细胞产生谷氨酸能神经元。以上结果表明，妊娠中、晚期是皮层神经发生发育转变的关键时间点，有许多过程将人类与小鼠区分开来。总之，该研究提供了对人类神经干细胞分化的发育动力学的见解，并揭示了神经干细胞龛的神经源性和胶质源性轨迹之间以前未被认识的关系。

图：时间分辨的大规模平行谱系追踪揭示了妊娠中期祖细胞的差异。

小鼠端脑GABA能神经元

Allen脑科学研究所Hongkui Zeng、Cindy T. J. van Velthoven团队发表文章“Transcriptomic and spatial organization of telencephalic GABAergic neurons”。研究团队对小鼠端脑各区域中GABA能神经元的转录组特征及其空间分布进行了系统而深入的分析，并探讨了这些神经元的发育起源。研究团队使用了从多个产前和产后发育时间点收集的611423个年轻成年小鼠单细胞转录组和614569个单细胞转录组数据，提出了小鼠端脑GABA能神经元的层次化分类系统：包含7个类别、52个亚类、284个超类型以及1,051个神经元簇；同时，研究还建立了从胚胎第7天到出生后第14天发育阶段中1,688个神经元簇的相应分类体系。

研究发现GABA能神经元细胞类型之间的相互关系极其复杂：这些关系既反映了细胞在空间上的分布情况，也体现了其发育起源。在转录组学及发育生物学分析中，基因表达具有相似特征的细胞类型常在遥远和不同的大脑区域被发现，表明长距离迁移与扩散几乎是所有端脑GABA能神经元的共同特征。同时，与基因表达梯度密切相关的细胞类型在空间分布上存在多种形式的变化——既有离散的变化，也有连续的变化。此外，研究发现大脑皮层、纹状体以及部分苍白球中的GABA能神经元在出生后会发生显著的广泛分化；而隔膜核、视前核以及大多数苍白球中的GABA能神经元则主要在胚胎期形成，出生后的分化相对较少。总体而言，对端脑中GABA能神经元类型的分类研究，将为开展关于这些神经元类型及其神经回路的分子、结构及功能方面的研究提供重要的参考。

图：小鼠端脑中GABA能神经元的转录组分类研究。

哺乳动物纹状体中间神经元

美国加利福尼亚大学Alex A. Pollen等团队发表文章“Conservation and alteration of mammalian striatal interneurons”，报道了哺乳动物大脑纹状体中间神经元的发育特征。研究团队通过分析10种哺乳动物（涵盖灵长类分化1.6亿年历程）的抑制性神经元基因表达，揭示了一个重要发现：发育过程中最初形成的TAC3中间神经元，其来源可追溯至祖先的中脑神经节隆起（MGE）。这一纹状体神经元群体在猪和雪貂的大脑皮层中同样存在。该发现促使人们重新审视Glires（包括小鼠在内的）神经元类型，这些神经元此前被认为缺乏TAC3特征。

通过对小鼠MGE前体细胞的靶向富集分析发现，TAC3初始类群的保守性被Tac2（TAC3的小鼠同源基因）表达降低和Th表达增加所掩盖。将研究范围扩展至成年小鼠纹状体后，进一步证实了灵长类TAC3与小鼠Th纹状体中间神经元的同源性，并在小鼠腹内侧纹状体中发现了一个罕见的Tac2亚群。该研究表明，端脑抑制性神经元的初始类群在进化过程中基本保持保守，哺乳动物大脑神经元类型的改变主要通过神经元的重新分布和分化实现，而非在发育早期通过衍生新型前体细胞来实现。

图3.发育抑制性神经元分析。

脑发育和神经炎症

耶鲁大学樊荣教授团队与瑞典卡罗林斯卡医学院Gonçalo Castelo-Branco教授合作发表文章“Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation”。研究团队利用两项原创空间多组学技术，在单一组织切片中同时测量染色质、转录组与蛋白信息，系统绘制出脑发育与神经炎症过程的分子时空图谱。该成果揭示了脑发育中的“表观记忆”现象以及炎症修复阶段的发育程序再激活，为理解神经系统发育与疾病机制提供了新的概念框架。（）

图：多模态空间三组学分析小鼠和人的大脑发育和神经炎症反应。

美国俄勒冈大学生物学家Emily Sylwestrak评论表示：“这些来自BICAN的数据将细胞类型的静态肖像变成了大脑发育的动态故事。这些数据为未来的研究奠定了基础，以确定哪些发育窗口和转录谱与神经元回路的组装和功能以及对疾病的易感性有关。”

对发育中的大脑的遗传、分子和细胞特性进行综合分析可以阐明大脑发育的新模式、新规律和新机制。BICAN为发育中大脑的高精度绘图而开发的数据资源、技术、工具和分析方法，将为揭示人类大脑发育的独特特征、大脑功能和行为出现的细胞基础、疾病易感性和进展的机制、开发体外和体内疾病模型的更好方法，以及更有效治疗的途径奠定基础。

据悉，在接下来的几年里，该项目全面的数据资源和跨物种的细胞图谱将详细描述基因表达、细胞类型丰度和分布、表观遗传特征和基因调控网络。

原文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09644-1

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09033-8

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09296-1

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09592-w

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09663-y

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