Cell子刊 | 山东大学陈玉国/徐峰在急性胸痛精准防治领域新进展

近日，山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国教授、徐峰教授团队在Cell子刊Cell Reports Medicine发表题为“Targeting USP21 to Inhibit Abdominal Aortic Aneurysm Progression by Suppressing the Phenotypic Transition of Vascular Smooth Muscle Cells”的研究成果。

腹主动脉瘤（AAA）是一种以腹部主动脉局部扩张为特征的严重血管疾病，每年在全球范围导致近20万人死亡。AAA在破裂前通常无症状，一旦发生夹层或破裂，常以胸痛症状到急诊科就诊，即使积极救治，也往往会发生严重的甚至致命的后果，病死率极高，远超心肌梗死。目前，AAA的临床治疗主要依赖手术干预，而药物治疗效果有限，主要集中于降压、减缓心率和保护脏器等对症治疗措施，尚无专门针对AAA的有效药物。深入研究AAA的发病机制，发掘能够限制AAA生长并预防夹层或破裂的治疗药物一直是国际关注的焦点难题。研究团队发现去泛素化酶家族成员泛素特异性蛋白酶21（USP21）在AAA发生发展中发挥重要作用，是AAA治疗的有效靶点之一，并探索了基于国人常见基因变异（通常称为“红脸基因”的乙醛脱氢酶2 rs671）的USP21个体化药物干预方案，进一步丰富完善了团队多年致力的急性胸痛精准救治技术体系。

研究团队通过蛋白质组学分析发现USP21在AAA患者临床病理组织以及小鼠AAA疾病模型中显著高表达。在功能方面，通过构建USP21基因敲除小鼠，建立经典的血管紧张素II（Ang II）诱导的AAA模型和猪胰弹性蛋白酶（PPE）诱导的AAA模型，证实了USP21对AAA发生发展具有显著促进作用。接下来，团队揭示了USP21通过调控血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换，进而加剧AAA形成及弹性纤维断裂等病理变化的机制。此外，团队进一步鉴定出乙醛脱氢酶2（ALDH2）是USP21发挥重要功能的关键下游靶蛋白，并深入解析了USP21与ALDH2的分子互作和调控机理。研究发现，USP21通过其泛素特异性蛋白酶结构域与ALDH2蛋白结合，依赖其蛋白酶活性中心，尤其第221位半胱氨酸发挥作用，去除ALDH2的K48泛素链修饰，进而增强ALDH2蛋白质稳定性。通过构建ALDH2基因敲除小鼠以及ALDH2 E506K点突变小鼠（模拟人类Glu504Lys突变的ALDH2基因敲入模型），团队证实USP21对AAA的促进作用在ALDH2功能缺失或突变小鼠中显著降低。

基于对上述功能的发现和机制的解析，团队进一步评估靶向USP21对AAA的潜在治疗效果。已有报道提示FDA批准上市的临床用药双硫仑（Disulfiram）可以抑制USP21的活性。基于此，团队证实了双硫仑的使用能够有效地缓解Ang II诱导的小鼠AAA的形成和发展。然而，这种治疗效果在ALDH2 E506K小鼠中并不显著。这些发现为AAA发病机制提供了新的见解，强调了双硫仑可以作为AAA治疗的有前景的策略，且提示我们在制定双硫仑的安全和精准治疗方案时，必须考虑不同遗传背景人群的最小有效剂量的可变性。

陈玉国/徐峰教授团队长期聚焦于我国急危重心血管疾病的精准防治，确立了ALDH2 rs671（国人携带者高达30%-50%）可作为国人该类疾病精准防治重要切入点的地位，受邀在专业领域顶刊Nature Reviews Cardiology上撰写了该方面专题综述。团队以往临床和基础实验证实，ALDH2 rs671基因变异是急性心肌梗死、冠心病发生发展的独立遗传危险因素，但也是AAA和主动脉夹层的遗传保护因素，并深入揭示了其关键机理，成果刊发于专业领域顶级期刊之一《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）等。哈佛大学Aikawa教授发表专文述评，称该团队首次发现了ALDH2基因变异对于心血管疾病的“双刃剑作用”，也为东亚人广泛携带这一基因变异数千年之久提供了可能解释。上述系列研究揭示了ALDH2是急危重心血管病重要防治靶点，且针对高达数亿的ALDH2基因变异携带者应当开发个体化治疗策略。本研究正是团队前期工作的继续和深入，针对野生型ALDH2和变异型ALDH2在蛋白质稳态调控方面的差异特征，进一步解析了ALDH2蛋白质稳态的调控及其关键分子—USP21，筛选发现了调控该稳态的潜在临床药物—双硫仑，从而推进将基础研究成果转化为实用的临床防治策略，为基于国人遗传特征的急危重心血管病精准防治技术体系贡献了力量。

陈玉国/徐峰教授团队通过临床、基础与转化全链条研究来持续推进急诊医学领域研究。成果已刊发在Lancet Public Health、Lancet Regional Health、JAMA Cardiology、Nature Reviews Cardiology、Circulation、European Heart Journal、Nature Communications、Resuscitation、Critical Care Medicine、Advanced Materials、Advanced Science、中华医学杂志、中华急诊医学杂志等国内外权威期刊，并获得国家自然基金杰出青年科学基金、国家重大科技专项、国家重点研发计划、省重大科技创新工程等项目的支持。