Nature丨妊娠与哺乳降低三阴性乳腺癌发生风险的机理

撰文 |Sure

长期以来，流行病学研究已经反复证实妊娠（parity）和哺乳（lactation）能显著降低女性患乳腺癌的长期风险【1,2】。这种保护效应背后涉及复杂的生物学机制，妊娠使乳腺上皮细胞经历一次全面的重塑，包括分化、乳汁分泌、及断奶后的腺体退化。这种重塑被认为改变了细胞的分化路径，降低了上皮细胞发生恶变的敏感性【3-5】。同时，免疫系统也在这一过程中发生变化，乳腺组织的免疫细胞组成与活性随妊娠和哺乳经历显著波动。妊娠相关的乳腺癌保护主要集中在激素受体阳性（HR+）乳腺癌；而哺乳尤其与三阴性乳腺癌（TNBC, triple-negative breast cancer）风险降低关系更强【6】。由于TNBC缺乏ER、PR、HER2三种受体，是最具侵袭性、免疫依赖性最强的乳腺癌亚型，理解这种差异的免疫机制具有临床意义。

近日，来自澳大利亚Peter MacCallum癌症研究中心的Sherene Loi与Laura K. Mackay课题组合作在Nature上发表了论文Parity and lactation induce T cell mediated breast cancer protection。本研究发现妊娠与哺乳通过在乳腺中建立长期存在的CD8⁺ 组织驻留记忆T细胞（TRM），增强局部免疫监视，从而降低三阴性乳腺癌的发生风险并改善预后。

前期研究提示，妊娠和乳腺退化过程伴随大量免疫细胞重塑，如CD8⁺ T细胞、NKT细胞的活化和组织驻留（TRM-like）特征。CD8⁺组织驻留记忆T细胞（TRM）在TNBC中已被证实与良好预后和免疫治疗反应相关。然而，妊娠与哺乳是否能长期在乳腺中建立TRM型免疫监视网络，从而抑制肿瘤形成，一直不清楚。如果妊娠真的在乳腺内建立长期免疫防御，那么这种防御应表现为乳腺组织内CD8⁺ T细胞比例上升，特别是TRM样（CD69⁺CD103⁺）细胞的持续存在。因此，作者首先利用多组人类正常乳腺组织的单细胞与流式数据，比较经产妇（parous）与未产妇（nulliparous）乳腺免疫组成差异，重点关注CD8⁺ T细胞及TRM样细胞。单细胞转录组分析显示，经产妇乳腺内CD8⁺、CD3⁺、TRM样T细胞比例显著高于未产妇，流式进一步验证了这一结果。免疫组化显示这些细胞定位于乳腺导管周围或上皮内。不同年龄样本提示我们CD69⁺ CD103⁺ TRM样细胞在妊娠后可稳定维持超过 30 年，而CD103⁻ 细胞则随时间衰减。这些结果表明，妊娠和哺乳可在乳腺建立长期存在的CD8⁺ TRM样细胞群，提示妊娠在乳腺中留下免疫记忆印迹。

接下来，作者进一步研究是否需要完整哺乳和退化才能建立 TRM免疫记忆，以及这些TRM是否能功能性抑制肿瘤生长。作者使用小鼠模型模拟人类妊娠、哺乳和退化过程，比较完整哺乳+退化、强制早断奶（短暂哺乳）以及未孕对照组乳腺脂肪垫（MFP）中免疫细胞变化及对TNBC肿瘤生长的影响。研究发现，完整哺乳+退化组小鼠乳腺中 CD8⁺CD44hiT细胞及TRM样细胞（CD69⁺CD103⁺）显著增加；早断奶组未见明显CD8⁺ TRM 增加，只见巨噬细胞上升。蛋白组学发现TRM样细胞簇表达CD69、CD103、CD49a、Granzyme A、CXCR3等。在TNBC模型中，完整哺乳+退化组肿瘤生长显著减缓，肿瘤中CD8⁺ T细胞、TRM 样细胞、OVA特异性细胞明显增加；与之对应的是早断奶组中未见明显变化。这些结果表明，完整哺乳与退化过程促进CD8⁺ TRM形成并积聚于乳腺上皮附近，从而增强抗肿瘤免疫与抑制TNBC生长。

虽然在小鼠中观察到肿瘤抑制作用，但需要明确的是这一效应是否由CD8⁺ T细胞驱动，并且在人类TNBC中是否可观察到相同的临床保护效应。作者发现在缺乏淋巴细胞的小鼠中，妊娠不再保护肿瘤生长。当转入特异性CD8⁺ T细胞（OT-I）后，缺乏淋巴细胞的小鼠在经历完整哺乳+退化后恢复对肿瘤的抑制作用。此外，去除CD8α或CD8β可消除保护效应；而CD4⁺去除反而增强抗肿瘤免疫。阻断循环T细胞迁出会削弱保护效应，说明既有局部TRM发挥作用，也需外周补充效应细胞。这些结果表明，哺乳与退化诱导的肿瘤保护依赖CD8αβ⁺ T细胞的局部驻留与循环协同。作者最后在人群样本中进行验证，在MyBrCa队列中，经产妇和哺乳妇女TNBC肿瘤免疫浸润显著更高。TRM样细胞表达模式在哺乳组显著富集，并与TNBC中CD8⁺ T细胞浸润度升高相关。这一结果在多个公开乳腺癌队列中均得到验证，因此作者得出结论：在人类中，哺乳与妊娠同样与乳腺中TRM样细胞免疫增强及TNBC预后改善相关，说明免疫重塑具有临床意义。

总的来说，本研究发现妊娠与哺乳后的乳腺重塑可在组织中长期保留CD8⁺ 组织驻留记忆T细胞。这些细胞增强了乳腺的免疫监视，抑制 TNBC 肿瘤生长。完整的哺乳-退化周期在小鼠中促进TRM的形成，并通过CD8αβ⁺ T细胞介导肿瘤保护；在人类中，TRM免疫增强与更高免疫浸润及更好TNBC预后密切相关。该研究为哺乳相关免疫重塑—肿瘤保护提供了细胞与分子层面的机制解释。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09713-5

制版人： 十一

参考文献

1. Jung, A.Y., et al. Distinct Reproductive Risk Profiles for Intrinsic-Like Breast Cancer 370 Subtypes: Pooled Analysis of Population-Based Studies.J Natl Cancer Inst114, 1706-371 1719 (2022).

2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast, C. Breast cancer and 373 breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological 374 studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 375 women without the disease.Lancet360, 187-195 (2002).

3. Feigman, M.J., et al. Pregnancy reprograms the epigenome of mammary epithelial 377 cells and blocks the development of premalignant lesions.Nat Commun11, 2649 378 (2020).

4. D'Cruz, C.M., et al. Persistent parity-induced changes in growth factors, TGF-beta3, 380 and differentiation in the rodent mammary gland.Mol Endocrinol16, 2034-2051 381 (2002).

5. Russo, J., Moral, R., Balogh, G.A., Mailo, D. & Russo, I.H. The protective role of pregnancy in breast cancer.Breast Cancer Res7, 131-142 (2005).

6. Islami, F., et al. Breastfeeding and breast cancer risk by receptor status--a systematic review and meta-analysis.Ann Oncol26, 2398-2407 (2015).

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