Mol Ther丨程树群/焦旸/曹建平团队揭示RAC1通过磷酸化PKM2与FBP1导致肝癌放疗抵抗的新机制

肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率居高不下。对于晚期或不耐受手术的肝癌患者，放疗是一种重要的局部治疗手段。然而，肿瘤细胞的放疗抵抗仍是导致治疗失败的主要原因，其背后的分子机制错综复杂，亟待深入阐明。

近日，海军军医大学 第三附属 医院程树群教授 与苏州大学放射医学与防护学院 的焦旸、曹建平教授团队在Molecular Therapy期刊上发表题为RAC1 Directly Phosphorylates Both PKM2 and FBP1 to PromoteRadioresistancein Hepatocellular Carcinoma的研究论文，该研究报道了RAC1可作为一种新型蛋白激酶，通过直接磷酸化丙酮酸激酶M2（ PKM2 ）和果糖-1,6-二磷酸酶1（ FBP1 ），驱动糖代谢重编程，诱导肝癌放疗抵抗的全新机制，为克服肝癌放疗抵抗提供了新的靶点与治疗策略。

研究团队首先通过临床样本分析， 发现 RAC1 在放疗不敏感的 肝癌 患者中显著高表达。进一步的 体内体外 功能实验 也证实 ， 敲低 RAC1 可有效增强肝癌细胞对放射线的敏感性，并抑制移植瘤的生长；而过表达 RAC1 则显著增强肿瘤细胞的克隆形成能力并抑制凋亡，诱导放疗抵抗。

机制研究表明， RAC1 除了其经典的 GTP 酶功能外，还具备蛋白激酶活性，可直接磷酸化 PKM2 的第 172 位丝氨酸（ S172 ）和 FBP1 的第 309 位苏氨酸（ T309 ）。并且， RAC1 介导的 PKM2 S172 磷酸化 增强了其丙酮酸激酶活性，而 FBP1 T309 磷酸化则抑制了其果糖 -1,6- 二磷酸酶活性。这种对糖酵解和糖异生途径关键酶的“双向调控”，共同导致了糖酵解通量的显著增强，使肿瘤细胞在放疗压力下仍能维持能量和生物合成需求，从而存活并增殖。

为逆转高表达 RAC1 导致 的 肝癌 放疗抵抗，研究人员通过高通量虚拟筛选，从 FDA 已批准药物库中筛选出膦甲酸钠。生化与生物物理实验表明，膦甲酸钠能够直接结合 RAC1 并抑制其 GTP 酶活性。在肝癌移植瘤模型中，联合使用膦甲酸钠与放疗，相较于任一单一治疗，表现出最强的肿瘤生长抑制效果，并伴随着 PKM2 pS172 和 FBP1 pT309 磷酸化水平的显著下调， 展现出 了 良好的临床转化前景。

综上，该研究揭示了 RAC1 做为蛋白激酶介导肝癌代谢重构及放疗抵抗的具体机制也为临床提高肝癌放疗敏感性，改善患者预后提供了新的靶点和候选药物，对推进肝癌的精准治疗具有重要意义。

海军军医大学第三附属医院程树群教授、 苏州大学放射医学与防护学院的焦旸、曹建平教授 为本文通讯作者。海军军医大学第三附属医院蒋亚波主治医师为文章第一作者， 苏州大学放射医学与防护学院 周凯笑博士，海军军医大学第三附属医院卫旭彪副主任医师，冯锦凯博士为文章的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.049

制版人：十一

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