mRNA 疫苗：虫媒病毒的 “新天敌”，防控难题迎刃而解

摘要：登革热、寨卡病毒、黄热病这些由蚊子、蜱虫传播的虫媒病毒，长期以来都是全球公共卫生的 “心腹大患”，不仅容易引发疫情，传统疫苗还面临诸多局限。而近年来崛起的mRNA 疫苗，凭借快速研发、可规模化生产、多价设计等独特优势，正在成为防控这类病毒的 “新希望”。本文带大家了解虫媒病毒的危害、mRNA 疫苗的工作原理、针对不同病毒的研发突破，以及未来面临的挑战，看看这项技术如何改写病毒防控的游戏规则。

一、虫媒病毒：潜伏在蚊虫里的 “健康杀手”

夏天的蚊子、林间的蜱虫，可能藏着让人防不胜防的 “健康隐患”——正链 RNA 病毒家族中的虫媒病毒，它们隶属于黄病毒科，目前已发现 70 多种，常见的有登革热病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）、黄热病病毒（YFV）、日本脑炎病毒（JEV）等。

这些病毒的传播路径很简单，通过蚊子、蜱虫等节肢动物叮咬，就能从动物传染给人类，引发一系列严重疾病。有的会导致出血热，比如登革热病毒、黄热病病毒；有的会侵犯神经系统，比如寨卡病毒、波瓦桑病毒（POWV），甚至可能造成胎儿畸形、长期神经损伤等严重后果。

更让人头疼的是它们的 “破坏力”：登革热病毒每年导致约 3.9 亿人感染，其中 9600 万人出现症状；黄热病病毒每年造成 20 万病例和 7.8 万死亡，90% 发生在非洲；2015-2016 年寨卡病毒在美洲大爆发，仅巴西就有 150 多万人感染，还蔓延到 20 多个国家。如今，登革热已扩散到 100 多个国家，甚至在欧洲部分地区和美国南部现身，成为不断蔓延的公共卫生威胁。

这些病毒之所以难对付，还因为它们有着 “狡猾” 的免疫逃逸机制。如图 1 所示，它们会通过多种方式躲避人体免疫系统的攻击，比如抑制干扰素信号、破坏抗原呈递、隐藏关键中和表位，还会诱发抗体依赖增强效应（ADE）—— 简单说，就是体内的某些抗体不仅不能抗病毒，反而会帮助病毒进入细胞，让感染更严重。这也让传统疫苗的研发难上加难。

图 1 正链黄病毒的基因组结构与免疫逃逸机制
二、mRNA 疫苗：抗病毒界的 “后起之秀”，优势到底在哪？

面对难缠的虫媒病毒，传统疫苗往往力不从心 —— 要么研发周期长，跟不上病毒变异速度；要么存在 ADE 风险，安全性有待提升；要么生产规模有限，难以应对疫情爆发。而 mRNA 疫苗的出现，恰好弥补了这些短板。

1.mRNA 疫苗的 “工作逻辑”：给细胞发 “生产指令”

mRNA 疫苗的核心原理很简单：它不像传统疫苗那样直接注入病毒抗原，而是把编码病毒抗原的mRNA（信使核糖核酸）装进脂质纳米颗粒（LNP）里，注射到人体后，这些 mRNA 会进入细胞，指导细胞自己生产病毒抗原。

这些 “人造抗原” 会被免疫系统识别，进而激活体液免疫和细胞免疫 —— 既诱导身体产生能直接对抗病毒的中和抗体，又培养出能精准打击感染细胞的T 细胞，形成双重防护。整个过程中，mRNA 只是 “生产指令”，不会整合到人体基因组，安全性更有保障。

2.相比传统疫苗，mRNA 疫苗的 “三大王牌”

研发生产快：无需培养病毒，只要获取病毒基因序列，就能快速设计并合成 mRNA，几周内就能完成候选疫苗的研发，应对突发疫情时反应迅速。

可规模化量产：采用细胞 - free（无细胞）生产方式，生产流程简单，容易扩大规模，能满足疫情期间的大量需求。

设计灵活：可以轻松实现多价设计，在一种疫苗里同时编码多种病毒的抗原，或者针对病毒的不同变异株设计疫苗，拓宽防护范围。

此外，研究人员还通过核苷修饰技术优化 mRNA，既提高了抗原表达效率，又减少了人体对 mRNA 的免疫反应，让疫苗更安全、更有效。而 LNP 载体不仅能保护 mRNA 不被降解，还能帮助它进入细胞，同时兼具佐剂效应，能增强免疫反应。

图 2 mRNA 疫苗诱导的先天免疫与适应性免疫激活机制三、针对性突破：mRNA 疫苗如何 “逐个击破” 虫媒病毒？

目前，科研人员已经针对多种常见虫媒病毒，研发了 mRNA 疫苗候选物，不少已经在动物实验甚至临床试验中取得了亮眼成果。

1.寨卡病毒（ZIKV）：从实验室走向临床的 “标杆”

寨卡病毒曾因导致新生儿小头症引发全球恐慌，目前尚无获批疫苗。而 Moderna 公司的mRNA-1893寨卡疫苗，已经完成了 Ⅱ 期临床试验，成为这类疫苗中进展最快的候选物之一。

这款疫苗编码寨卡病毒的 prM-E 蛋白（前体膜蛋白 - 包膜蛋白），通过优化设计，解决了第一代疫苗抗原分泌不足的问题。临床试验显示，它不仅安全性良好，还能诱导产生持久的中和抗体，保护期长达 12 个月以上。在动物实验中，两剂疫苗就能让小鼠获得 “灭菌性免疫”，完全阻断病毒感染，还能预防垂直传播，避免胎儿受到伤害。

除此之外，还有采用自扩增 RNA（saRNA）技术的寨卡疫苗，只需极低剂量（3-10 纳克）就能诱导强烈免疫反应，比传统 mRNA 疫苗更具 “剂量节约” 优势，未来可能降低接种成本。

2.登革热病毒（DENV）：攻克 ADE 难题的 “攻坚战”

登革热有 4 种血清型，感染一种血清型后，再感染其他血清型时，容易因 ADE 效应引发重症，这也是传统疫苗的最大痛点。而 mRNA 疫苗通过巧妙设计，正在攻克这一难题。

研究人员的策略主要有两种：一是避开容易引发 ADE 的抗原表位，比如对 E 蛋白的融合环（FL）进行突变或缺失，让疫苗只诱导产生针对病毒中和表位的抗体；二是在疫苗中加入病毒的非结构蛋白（如 NS1、NS3），诱导产生 T 细胞反应，既增强防护效果，又减少 ADE 风险。

比如一款针对登革热 2 型的 mRNA 疫苗，通过编码 E80 蛋白（E 蛋白的核心功能区）和 NS1 蛋白，在小鼠实验中实现了灭菌性免疫，同时显著降低了 ADE 风险。还有多价登革热 mRNA 疫苗，能同时诱导针对 4 种血清型的中和抗体，为预防登革热提供了 “一站式” 解决方案。

3.黄热病病毒（YFV）：传统疫苗的 “优质替代者”

黄热病的传统疫苗（17D 疫苗）虽然效果好，但存在严重不良反应风险和全球供应短缺问题。而 mRNA 疫苗有望成为它的理想替代者。

一款编码 YFV prM-E 和 NS1 蛋白的 mRNA 疫苗，在小鼠和恒河猴实验中，诱导产生的中和抗体水平不低于 17D 疫苗，还能激活 T 细胞反应，提供双重防护。更重要的是，它无需培养活病毒，生产更安全，还能通过多价设计，同时预防黄热病和寨卡病毒，适合在虫媒病毒共流行的地区使用。

4.蜱传虫媒病毒（TBFVs）：覆盖多种病毒的 “广谱防护”

蜱传脑炎病毒（TBEV）、波瓦桑病毒（POWV）等蜱传病毒，会引发严重脑炎，死亡率和后遗症发生率高，目前疫苗覆盖率极低。

针对 POWV 的 mRNA 疫苗，在小鼠实验中表现惊艳：两剂疫苗就能诱导产生极高水平的中和抗体（EC50>200000），单剂 10 微克就能提供 100% 保护，还能交叉中和 TBEV、兰加特病毒等其他蜱传病毒，实现 “一苗多防”。

而针对日本脑炎病毒（JEV）的 mRNA 疫苗，即使诱导的抗体水平不算特别高，也能通过激活强烈的 CD8+ T 细胞反应，让小鼠完全清除病毒，避免神经炎症，证明了细胞免疫在抗病毒中的重要作用。

不同虫媒病毒 mRNA 疫苗的研发进展，可参考下表：

表 1 针对新发和再发正链黄病毒的 mRNA 疫苗

四、未来挑战：mRNA 疫苗要 “落地”，还需跨过哪些坎？

虽然 mRNA 疫苗在虫媒病毒防控中展现出巨大潜力，但要真正走向临床应用、实现大规模接种，还面临一些需要解决的问题。

1. 技术层面：追求更持久、更安全的免疫效果

目前多数研究只关注中和抗体滴度，但长期保护还需要依赖生发中心（GC）产生的记忆 B 细胞和长寿浆细胞。未来需要优化疫苗设计，诱导更持久的 GC 反应，让保护效果更长久。

同时，如何在避免 ADE 效应的同时，保持疫苗对多种血清型病毒的中和能力，尤其是登革热疫苗，仍然是研发的核心挑战。研究人员正在通过结构导向设计，精准靶向病毒的中和表位，进一步降低风险。

2. 应用层面：突破冷链和成本限制

mRNA 疫苗对储存条件要求较高，需要冷链运输和储存，这在低收入国家和地区很难实现。目前科研人员正在研发热稳定 LNP 载体和 saRNA、环形 RNA（circRNA）等新型平台，有望提高疫苗的热稳定性，摆脱冷链依赖。

此外，mRNA 疫苗的生产成本目前高于传统疫苗，如何通过技术优化降低成本，实现 equitable access（公平可及），也是未来需要解决的问题。

3. 监管层面：缺乏明确的 “保护相关指标”

对于登革热、寨卡病毒等，目前还没有公认的 “免疫保护相关指标”，无法仅凭实验室检测结果判断疫苗是否有效，需要开展大规模、长期的临床试验，积累更多数据，才能推动疫苗获批。

五、总结：mRNA 疫苗开启虫媒病毒防控 “新时代”

从新冠疫苗的成功应用，到虫媒病毒疫苗的快速突破，mRNA 技术正在重塑疫苗研发的格局。它不仅解决了传统虫媒病毒疫苗研发周期长、安全性不足、防护范围窄等痛点，还能通过灵活设计，实现 “一苗多防”，为应对突发疫情提供了新工具。

目前，寨卡病毒 mRNA 疫苗已经接近获批，登革热、黄热病等疫苗也在稳步推进。未来，随着抗原设计、载体技术、生产工艺的不断优化，mRNA 疫苗有望成为防控虫媒病毒的 “主力军”，让我们摆脱蚊子、蜱虫带来的病毒威胁，迎来更安全的公共卫生环境。

科学的进步从来不是一蹴而就的，但每一次技术突破，都在为人类健康增添一份保障。mRNA 疫苗在虫媒病毒防控中的探索，正是这份保障的生动体现。让我们期待这些疫苗早日落地，为全球公共卫生事业注入新的力量！

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