Cell Research | 破解阿片受体“信号密码”：张岩团队揭示GPCR信号调控新机制

G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）是人体内最重要的信号转导分子家族之一，通过其七次跨膜螺旋的构象变化感知外界刺激并调控多种生理功能承担着感知外界刺激、调节神经活动、代谢和免疫反应等多项关键任务。全球超过三分之一的上市药物都以GPCR为靶点。在GPCR的信号转导过程中，受体的七条跨膜螺旋会像“齿轮”一样相互运动。此前，科学界普遍认为跨膜螺旋6（TM6）的外移是受体激活的核心事件，而位于外围、构象高度灵活的TM1则长期被忽视。它是否也参与信号调控？其动态变化是否与不同信号通路相关？这些问题一直悬而未解。

阿片类药物在急性疼痛及慢性癌性疼痛中的应用较为常见，但在某些慢性非癌性疼痛中也有应用。例如严重的带状疱疹后遗神经痛、某些终末期疾病的慢性疼痛（严重心衰和COPD末期）等。阿片类药物由于其成瘾性，是带状疱疹后遗神经痛、痛性糖尿病周围神经病变、骨关节炎疼痛等疾病的二线和三线药物。在一线药物单用或联用效果不佳或无法耐受的情况下，才考虑使用。阿片类药物通过激活μ-阿片受体（μ-opioid receptor，μOR）发挥镇痛作用，但同时易引发成瘾、呼吸抑制等严重副作用。如何精确调控μOR信号通路、实现镇痛与副作用的“解耦”，是当今药物研发的重大科学挑战。

2025年11月7日，浙江大学张岩教授团队联合杨国利教授团队及中南大学吴海竞教授团队在Cell Research发表最新研究论文，题为The molecular basis of μ-opioid receptor signaling plasticity，首次解析了μOR与两类关键下游信号转导蛋白——Gz蛋白和β-arrestin1——结合的高分辨率冷冻电镜结构，从全新的角度揭示了μOR信号偏向性的分子机制。

研究亮点：TM1——μOR信号调控的“隐形舵手”

研究发现，TM1在μOR信号通路的选择中起到关键的“开关”作用：

• 当TM1向外移动时，μOR构象更加灵活，更倾向于激活G蛋白信号通路；

• 当TM1向内收缩时，受体结构更为紧致，更有利于β-arrestin1的招募。

这一动态转换，使TM1成为调节μOR信号方向的“隐形舵手”。

机制突破：“TM1融合口袋”的发现

研究团队通过分子动力学模拟与药理学实验进一步发现，TM1可通过与TM2和TM7协同形成的“TM1融合口袋”（TM1-fusion pocket）实现对受体信号方向的精细调控。基于这一结构特征，研究团队设计并验证了能够选择性激活特定信号通路的新型多肽分子，为构象特异性药物设计提供了全新思路。

图： TM1动态调控机制和基于TM1融合口袋的多肽改造及信号测定

本研究不仅揭示了μOR信号调控的新机制，也拓展了对GPCR信号多样性与可塑性的理解。其提出的“TM1驱动信号选择性”概念，或将在GPCR超家族的其他成员中具有普适意义。这一成果为解析阿片受体的“信号密码”提供了重要结构学依据，也为开发低成瘾、低副作用的新一代镇痛药奠定了坚实的科学基础。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01191-8

制版人： 十一

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