上海
人体内水分约占体重的 70% ，维持精准的水盐平衡对生命健康至关重要。作为调控水盐平衡的“核心开关”，血管加压素V2受体（ Vasopressin 2 receptor,V2R）不仅掌管着水分的重吸收，更是治疗低钠血症、尿崩症和心衰水肿等疾病的重要药物靶点。然而，目前临床使用的 V2R 拮抗类药物存在明显局限：托伐普坦潜藏肝毒性风险，考尼伐普坦则因同时作用于该家族其他亚型 V1aR 而缺乏精准靶向性。
在前期成功揭示内源性多肽精氨酸加压素（ AVP ）识别并激活 V2R 机制的基础上（ Cell Research ， 2021 ），近日，临港实验室蒋轶团队联合徐州医科大学郭栋团队和中国科学院上海药物研究所徐华强团队，共同解析了 V2R 分别与两种临床拮抗药物——托伐普坦和考尼伐坦结合的高分辨率冷冻电镜结构（图1）。该研究揭示了V2R识别拮抗剂的精细分子机制，为开发新一代靶向V2R的药物奠定了关键结构基础，该研究成果于 2025 年 11 月 4 日发表于 Nature Communications 杂志 ，题为：
Structural insights into
antagonist
recognition by the vasopressin V2 receptor
图 1. V2R 与托伐普坦及考尼伐坦结合的冷冻电镜结构
研究发现，托伐普坦和考尼伐坦在 V2R 的正构结合口袋中呈现出截然不同的结合模式。托伐普坦以“深度插入”的方式占据口袋，其苯并氮䓬基团（ A 区）和甲基苯基基团（ B 区）与 V2R 的 TM3 、 TM5 和 TM6 等区域的疏水残基形成稳定相互作用，同时通过氢键进一步增强结合稳定性（图2）。
图 2. 托伐普坦与 V2R 的识别机制
与托伐普坦不同的是，考尼伐普坦以“浅层结合”的方式存在于 V2R 口袋中。其苯并咪唑并氮䓬基团（ A 区）靠近托伐普坦的对应区域，但苯环（ B 区）和联苯（ C 区）则朝向细胞外环 1 （ ECL1 ），且联苯基团与 ECL1 的 F105 残基形成 π-π 相互作用，这一独特作用对考尼伐坦的活性至关重要（图3）。
图 3. 考尼伐普坦与 V2R 的识别机制
研究团队 进一步 发现了一种依赖 TM7 螺旋构象的 V2R 拮抗机制 。在活性状态下，血管加压素（ Vasopressin, AVP ）与 V2R 结合会导致 TM7 特定区域螺旋结构扭曲，从而激活受体；而拮抗剂结合后，可通过占据正构结合口袋，空间上阻碍 AVP 与 TM7 关键区域的相互作用，维持 TM7 螺旋的连续性，阻止其发生激活所需的构象变化，进而抑制受体激活（图4）。这一发现为深入理解 GPCR 家族的功能多样性提供了新视角。
图 4. 非活性托伐普坦 -V2R 与活性 AVP-V2R 复合物的结构对比
该研究成果不仅深化了我们对人体水盐平衡调控机制的理解，更为设计更安全、高效、高选择性的新一代V2R拮抗剂奠定了关键结构基础，有望突破现有药物研发瓶颈，最终为水盐平衡紊乱类疾病提供更优的治疗方案。
临港实验室蒋轶研究员、徐州医科大学郭栋教授和中国科学院上海药物研究所徐华强研究员为该研究的共同通讯作者，临港实验室 与上海科技大学联合培养博士生章天炜 、徐州医科大学刘 宏丽副教授 和中国科学院上海药物研究所 游宠昭 博士 为 该论文的 共同第一作者
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64735-x
制版人： 十一
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