肿瘤缩小超八成！新研究发现有望攻克癌症耐药的ERK抑制剂

编者按：ERK/MAPK信号通路的持续激活是多种癌症发生与耐药的重要根源。作为该通路下游的核心激酶，ERK1/2被视作有望克服癌症治疗耐药性的潜在靶点。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直在支持包括ERK1/2抑制剂在内的新型肿瘤疗法研发，用“一体化、端到端”的CRDMO服务持续助力全球合作伙伴的创新药研发。本文将介绍ERK1/2抑制剂的作用机制与相关进展。

全球范围内，癌症仍是导致死亡的主要原因之一，每年造成数百万人死亡。随着分子靶向治疗的兴起，肿瘤治疗进入了精准医学时代。靶向药物显著改善了部分患者的预后，但其疗效也常受耐药性限制，疾病复发与进展问题仍亟待解决。

ERK1/2作为ERK/MAPK信号通路的下游核心激酶，在细胞增殖、分化、生存及迁移等关键生命过程中发挥枢纽作用。

正常情况下，这条通路通过RAS-RAF-MEK-ERK级联反应，将外界生长信号传递至细胞核，实现转录调控。但在多种恶性肿瘤中，因RAS或BRAF基因突变，该通路处于异常持续激活状态，驱动肿瘤细胞的无限增殖与侵袭，成为癌症发生与进展的重要分子基础。

基于这一机制，靶向ERK/MAPK通路已成为抗癌研究的重点方向。BRAF和MEK抑制剂在部分肿瘤中取得显著疗效，但在临床上，也时常出现通过ERK1/2再激活的获得性耐药现象，导致疗效下降甚至治疗失败。因此，直接抑制通路末端的ERK1/2被认为是一种更有效的干预方式。

图片来源：123RF

近年来，已有多种ERK1/2抑制剂候选药物进入临床阶段，不过疗效有限或毒性较高等问题导致部分试验因此被迫提前终止。当前，开发兼具优良类药特性与安全性的全新ERK1/2抑制剂，已成为肿瘤靶向治疗领域的迫切需求。

近期，一项研究报道了一类高选择性的ERK1/2抑制剂，其先导化合物在纳摩尔级浓度下可显著抑制ERK1/2活性，并有效阻断携带BRAF或RAS突变的多种癌细胞增殖。经系统筛选，其中一个化合物在ADMET性质与药代动力学参数方面表现出理想的类药特征，被确定为进一步开发的候选分子。

体外研究显示，候选化合物可在低浓度下显著抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成及迁移侵袭能力，并诱导G1期阻滞和细胞凋亡。此外，研究还验证了作用机制的精准性以及靶点选择性。在一种突变黑色素瘤小鼠模型中，候选化合物口服给药后肿瘤抑制率超过80%，疗效优于活性对照药物，并且安全性与耐受性良好。

总体来看，该化合物兼具ERK通路抑制活性、抗肿瘤效应与选择性，为ERK靶向药物的优化与临床转化提供了新的可能性。根据研究公开信息，药明康德为该研究提供了赋能。

未来，随着更多高选择性分子的问世，ERK通路靶向治疗有望为多种耐药性肿瘤带来新的治疗契机。

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