全球首创！他们想为5名婴儿编辑基因

这种全球首创的定制化基因编辑曾挽救了一名男婴。如今，研究团队正准备重复该疗法，并至少在5名婴儿身上进行试验。

也许在不久的将来，更多“无药可医”的罕见病患儿，有望迎来“量身定制”的救治方案。

撰文 | 燕小六

全球首例婴儿“定制化基因编辑”，又有最新进展。

当地时间10月31日，《美国人类遗传学杂志》发文介绍一项开创性临床试验。该试验将采用一种基因编辑技术的分支——碱基编辑，这种技术能让科学家对DNA序列进行精确的单碱基修改。

此前，来自全球多地的数十名研究人员曾利用该技术，创纪录地在6个月内研发出一套方案，成功纠正一名9月龄男婴的基因突变，以治疗他的致命罕见病。

从那之后，无数家长希望用这一疗法治疗自己身患罕见病的孩子，但开发疗法所需要的时间很长，制约其广泛应用。最新消息是，最新临床试验或能将疗法的研发过程缩短到3、4个月。《自然》称，医疗团队将招募5名婴儿以继续开展研究。

“定制化基因编辑已帮助一名婴儿重获新生，它能广泛推广了吗？”《自然》就此发问。美国南加州大学凯克医学院医学遗传学家Joseph Hacia的答案是：“我比过去任何时候，都更乐观。”

今年5月15日，《新英格兰医学杂志》报告全球首例婴儿期定制化基因编辑疗法。图为患儿KJ Muldoon资料图/图源：Children’s Hospital of Philadelphia

首个定制化基因疗法，怎么用？

如今14个月龄的KJ Muldoon，是全球首个定制化基因编辑疗法的获益者。

2024年8月，出生后第二天，KJ出现嗜睡、呼吸窘迫、肌肉僵硬等症状。血检提示，其体内氨含量达到危险水平。

很快，医疗团队根据基因测序结果，确认KJ携带源自父母双方的基因突变，被诊断为“氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症”。

这是一种遗传代谢病，迄今全球公开报告病例仅数百人。携带相关基因突变者可能在任何年龄段发病，出现不同程度的高氨血症、代谢性脑病及肝病。

过往针对该病的治疗方案非常有限。针对新生儿期就发病者，病情大多进展迅速，病死率高，50%者无法活到成年。

曾有医生建议KJ的父母，放弃治疗，让孩子接受安宁疗护，但父母舍不得。美国费城儿童医院的Rebecca Ahrens-Nicklas等则提出“创新思路”：利用碱基编辑技术。

碱基编辑技术能让研究人员精准、永久性地编辑DNA中单个碱基，以校正致病性的基因突变。多年来，费城儿童医院一直在探索基因编辑疗法，研发流程不断加速，从1-2年能设计出一套方案，缩短到几个月就能完成，且在小鼠模型中证明有效。

KJ成为该团队的首个病人。今年2月末，他接受第一次定制化基因编辑治疗。研究团队通过脂质纳米颗粒（LNP）载体，将新一代碱基编辑系统、递送至他的肝细胞，以校正致病性突变基因。

今年6月，住院307天的KJ终于出院回家。截至当时，他完成3次基因编辑治疗，血氨水平接近正常，酶功能部分恢复。其肝功能指标虽有轻度波动，但未见严重不良反应，神经系统未出现进一步损害。

综合媒体报道，KJ是全球首个接受体内定制化基因编辑治疗且成功的案例。该疗法从基因诊断到应用，仅耗时6个月，开辟罕见病治疗新路径。

2025年6月，KJ出院回家。医护们为其组织了盛大的欢送会/图源：Children’s Hospital of Philadelphia

基因编辑治疗“进入崭新时代”

值得注意的是，此次KJ接受的碱基编辑技术，如今是基因编辑领域的研究热点。

最早提出相关理念的，是华裔科学家、美国哈佛大学生物化学家刘如谦（David Liu）教授。

相较于传统的基因编辑，碱基编辑无需切割DNA双链，在确保DNA完整性的同时，直接纠正DNA中单个碱基，具有更高的安全性，编辑效率也更高。

近年来，碱基编辑已运用到一系列由单个基因突变引起的疾病治疗、探索中。

2022年年末，英国团队于全球首次，利用基于碱基编辑的通用型细胞疗法，成功治疗1名13岁白血病患儿。2024年1月，我国广西医科大学第一附属医院则于全球首次，利用碱基编辑技术，临床治愈一名重型β-地中海贫血症患者。

中美在碱基编辑治疗高胆固醇血症方面，亦有重大进展。有一些疗法已正式在美国获批新药临床试验申请（IND）。

KJ的治疗方案则有所不同。据今年5月《新英格兰医学杂志》文章，这是人类首次实现为单个病人定制基因编辑疗法，并成功治疗罕见致命遗传疾病。

医疗团队通过对KJ的基因组进行快速靶向分析，发现来自父母的CPS1基因分别有一个单碱基突变，由此导致氨甲酰磷酸合成酶1的合成提前终止。团队联合学术界、工业界，立刻启动定制化碱基编辑疗法的开发工作。刘如谦等都参与其中。

“在这么短的时间内，成功开发出个性化的基因编辑疗法，是医学史重要的里程碑。我们由此进入一个崭新的时代，一个曾经无法治愈的遗传疾病也有望得到有效治疗的时代。”基因编辑疗法的开创者之一、诺贝尔奖得主Jennifer A. Doudna如此评论。

《美国人类遗传学杂志》一文通讯作者、美国宾夕法尼亚大学医学院心脏病学家Kiran Musunuru也表示，这或是使用定制化基因编辑技术、治疗多种罕见遗传病的开端。

美国FDA为相关研究“改规则”

《自然》称，自前述消息公开以来，许多罕见病患者、家属想知道，何时也能接受个性化基因治疗。

KJ的医疗团队为此谋划已久。他们在《美国人类遗传学杂志》最新文章中介绍，或于2026年启动Ⅰ/Ⅱ期伞式临床试验。伞式临床试验属于前瞻性研究，基于预测性生物标志物或其他预测性患病风险因素，检测针对单一疾病的多种靶向干预措施。

《美国人类遗传学杂志》文章称，基于KJ的定制化基因编辑思路、技术，研究团队开发了一个碱基编辑平台，能编辑多种和婴儿期尿素循环障碍有关的基因突变，其中包括CPS1。而且，这些突变都能通过相似的方法完成纠正性编辑。

患儿一旦入组，研究团队将通过该平台，并结合患儿特定的基因突变，研发定制化的碱基编辑方案。

据悉，为了推动相关研究，美国FDA主动降低监管门槛，或有助于大大简化患儿入组门槛，减少文书工作量。通常情况下，FDA要求为每个定制化基因疗法提供新的临床试验数据。但此次，它同意将接受KJ治疗中的安全性数据作为其他患儿启动治疗的有效依据。

考虑到前期经验、流程优化、编辑平台等因素，Kiran Musunuru预测，定制化治疗方案研发时间能从6个月缩短到3、4个月。入组并治疗至少5名患儿后，团队或将讨论是否扩大Ⅰ/Ⅱ期入组人数，或申报Ⅲ期临床。

“如果我们能在5到15名患儿中验证这一疗法，美国监管部门可能会考虑批准上市。”Kiran Musunuru说。

这一趋势已然形成。今年7月，加州大学伯克利分校和旧金山分校近期联合成立“儿科CRISPR治疗中心”，以研究类似的个性化治疗。

两个月后，美国政府下属有关部门启动两个新项目，以支持精准基因治疗研究。美国卫生与公众服务部部长宣布，此举旨在“帮助我们从拯救KJ一个婴儿，发展到拯救成千上万的婴儿”。

作为KJ的主治医师之一，Rebecca Ahrens-Nicklas态度更为审慎，“目前，我们还在初期阶段。”她告诉媒体，包括KJ在内，接受相关治疗的患儿需观察多年，以了解定制化基因编辑疗法的效果。

资料来源：

1.Personalized gene editing helped one baby: can it be rolled out widely?. Nature. doi.org/10.1038/d41586-025-03566-8

2.Ahrens-Nicklas, Rebecca C. et al., How to create personalized gene editing platforms: Next steps toward interventional genetics. The American Journal of Human Genetics. DOI:10.1016/j.ajhg.2025.10.006

3.Baby saved by gene-editing therapy 'graduates' from hospital, goes home. ABC News

（封面图与本文内容无关，图源锐景）

来源：医学界

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责编：凌 骏

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