Sci Adv | 巫凌刚/Jenny Hinshaw团队揭示PI(4,5)P₂→PI4P瞬变触发囊泡内吞

内吞如何在毫秒到秒的时间尺度上被迅速“点火”一直是细胞生物学和神经生物学的核心问题。

近日，美国国立卫生研究院（NIH）巫凌刚研究员和团队成员郭小黎博士（现云南师范大学生命科学院副教授）及维力斯博士（NIH， Research Fellow），在Science Advances发表了文章

A phosphoinositide switch from PI(4,5)P

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to PI4P triggers endocytosis by inducing dynamin-mediated fission in secretory cells

团队在嗜铬细胞中实时成像发现，去极化诱发的Ca²⁺流入同步导致PI(4,5)P₂下降与PI4P升高，两者时间过程并行且幅度与Ca²⁺强度线性相关；替换Ca²⁺为Sr²⁺或去除Ca²⁺，两者的并行变化均显著减弱，提示存在快速的PI(4,5)P₂→PI4P转换通路。阻断synaptojanin既抑制PI4P升高，也相应降低囊泡闭合发生率；去Ca²⁺或用Sr²⁺替代亦有同样效应，建立了“钙→synaptojanin→PI4P→囊泡闭合”的因果链。

为了进一步阐明脂质在这一关键步骤中的具体作用，作者采用药理、化学遗传与光遗传多重干预精确定量。抑制PI4K（抑制剂GSK-A1和PAO处理）或用PJ-Sac体系在质膜急性消耗PI4P，都会显著降低囊泡内吞发生率并减慢内吞速度；相反，光遗传降低PI(4,5)P₂不仅不会阻断囊泡内吞，反而提升囊泡内吞发生率并加快内吞速度。该结果表明，PI4P是囊泡内吞不可或缺的正向驱动，而PI(4,5)P₂对该步骤构成显著抑制。

图1： PI4P与dynamin在囊泡融合孔高度共定位

更为关键的是，团队将“脂质—蛋白—力学收缩”的分子物理证据完整闭环。超分辨MINFLUX与STED成像显示，PI4P与dynamin在囊泡融合孔高度共定位 （图1）；体外重构与冷冻电镜进一步证明， PI4P环境中dynamin富集的膜管内径显著更小、分布更偏向强收缩态，最小可达约10纳米，而在PI(4,5)P₂环境中则难以逼近这一收缩极限（图2）。由此可见，PI4P是提升dynamin力学收缩效率的关键助推者。

图2：在PI4P环境中dynamin实现更强的膜管收缩，内径分布整体偏小。

这一“脂质转换→dynamin促进内吞”的通路不仅在单个囊泡生效，还能在细胞尺度上统一各种形式内吞的动力学。全细胞电容分组显示，降低Ca²⁺、抑制synaptojanin或减少PI4P，均在不同电流强度区间下抑制慢速、快速、超快等内吞形式。该结果同时清晰呈现出，强Ca²⁺内流不仅诱导强的囊泡释放，还将通过提升PI(4,5)P₂转化为PI4P的比例，无缝转译为更快更强的囊泡内吞和回收，从而实现囊泡释放–内吞的实时耦合与膜稳态维持。

该通路亦与疾病机制密切相关。作者发现，与帕金森病、癫痫临床关联的synaptojanin 1突变（如R839C）会削弱PI(4,5)P₂→PI4P转换、降低囊泡融合孔的关闭比例，并抑制内吞。从而提示这一路径受损可能是帕金森病、癫痫等疾病中突触/分泌功能障碍的重要分子根源；另外该机制对解读Lowe综合征等涉及磷脂失衡疾病亦具启示意义。

图3: “钙→synaptojanin→PI4P→囊泡闭合”的调节机制

本研究由美国NIH巫凌刚团队联合Jenny Hinshaw团队合作完成，论文第一作者为郭小黎博士（ 现云南师范大学生命科学院副教授），维力斯博士（NIH， Research Fellow）及Nidhi Kundu博士。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady8065

制版人： 十一

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