一半像骨髓增生异常，一半像骨髓增殖性疾病：CMML为何如此顽固？新一代靶向疗法，为高龄患者带来了怎样的“一线生机”？

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被忽视的“顽固分子”——CMML

它有个“慢”字，但绝不温和。它是一种来势汹汹的血液肿瘤 ，预后往往不佳，许多患者的中位总生存期仅有15到32个月 。更令人担忧的是，有15%到30%的患者会在3到5年内转化为急性髓系白血病（AML），病情急转直下 。

不幸的是，CMML常常光顾我们的老一辈。患者确诊时的中位年龄高达73岁 。面对如此复杂的病情和高龄带来的基础疾病，目前唯一的根治疗法——异基因造血干细胞移植（俗称“骨髓移植”）——风险极高，让很多老先生、老伯望而却步 。而传统的降甲基化药物（HMAs）虽然能带来一定缓解，但疗效有限，且难以触及疾病的“根源”（癌变克隆）。

那么，CMML真的无药可治、无路可走吗？

科学家们将目光投向了精准靶向治疗，试图找到一把能够直击癌细胞的“钥匙”。今天我们要解读的，就是一项针对CMML新靶点——CD123——的I/II期临床研究的最终结果，看看这个新药Tagraxofusp，究竟是昙花一现，还是能带来真正的希望 。

精准制导：为什么选中了CD123？

血液肿瘤的治疗，正在从“大炮轰炸”转向“精准制导”。要找到有效的“制导”，就必须识别癌细胞表面的“路标”。

在CMML患者体内，科研人员发现了一种过表达的“路标”—— 。这个CD123，不仅存在于CMML的白血病干细胞、单核细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs）上，而且携带CD123的pDCs在骨髓中异常聚集，被认为是疾病加重和转化为AML的高风险因素。

简单来说，CD123就像是CMML癌细胞特有的“门牌号”和“防御工事”。

而Tagraxofusp，就是一款为此“门牌号”量身定制的“精准导弹” 。它的结构非常巧妙：

“导航头”：是人白细胞介素-3（IL-3），它能精准识别并结合癌细胞表面的CD123。

“毒性弹头”：是一种经过截短的白喉毒素载荷 。

一旦Tagraxofusp与癌细胞上的CD123结合，就能将毒素准确送入癌细胞内部，将其“毒杀”。这种“靶点+毒素”的模式，有望在杀伤CMML克隆细胞的同时，最大限度地减少对正常骨髓细胞的伤害 。

临床实测：新药的“功”与“过”

这项多中心、非随机的Tagraxofusp单药治疗CMML的I/II期临床试验，共有42名患者参与，最终37名患者进入疗效评估，他们大多是平均年龄在60-70岁以上的老年患者 。

患者被分为两组：一类是初治患者（未接受过治疗但预后差），另一类是复发/难治患者（对HMA或羟基脲等传统治疗无效）。

1. 安全性：挑战与应对

对于高龄、多合并症的CMML患者来说，药物的安全性是首要关注点。

总体而言，Tagraxofusp在老年患者中表现出“可控”的安全特性，没有观察到新的安全信号。最常见的非血液学不良反应包括疲乏（49%）、白蛋白降低（46%）、恶心、低钾和食欲不振（各44%）。

但有两个不良反应需要特别关注：

毛细血管渗漏综合征（CLS）：9名患者（23%）发生了CLS，其中有13%为3-4级 。CLS可能导致体液外渗和低血压。值得庆幸的是，大多数CLS发生在治疗的第1个周期，且通过及时支持性护理，大多数患者（7名）得到了快速缓解，中位缓解时间为8到12.5天 。

肿瘤溶解综合征（TLS）：5名患者（13%）发生TLS，这通常见于肿瘤细胞快速被杀伤时，需要警惕 。

【王老先生的治疗插曲】

我们来看一位王老先生，70多岁，患CMML多年，此前对降甲基化药物已不再敏感，属于复发/难治组 。

家人一下子慌了神，但好在医生团队对这个不良反应早有预案。经过迅速的对症支持治疗，王老先生的症状在10天左右得到了控制和缓解，他也顺利渡过了这个“鬼门关”。医生暂停了他的用药，调整身体状态后，他得以在原剂量上继续后续治疗 。这个小插曲，侧面说明了新药在初期使用时，需要密切的监测和及时的干预，风险虽然存在，但多数是可控的 。

2. 疗效：“不完美”的稳定，却意义重大

临床试验最核心的数据——疗效，往往决定了新药的命运。

但是，我们不能只看“完全缓解”。对于像CMML这样的顽固性疾病，即使是**“疾病稳定”**，也可能是为患者争取宝贵时间的胜利。

获得“临床益处”的患者比例：初治患者中有27%获得了任何形式的临床益处，复发/难治患者中有23%获得 。

近一半患者病情得到了控制。在复发/难治组中，有59%的患者达到了“疾病稳定”（SD）的最佳疗效 。

另外，对于以增殖倾向为主的**增殖型CMML（MP-CMML）**患者，Tagraxofusp似乎展现了额外的价值：在少数可评估的患者中，它能减轻患者的总体症状评分，还能使部分脾脏肿大的患者的脾脏缩小 。这对于那些被脾大和高白细胞数困扰的老伯们来说，无疑是实实在在的生活质量提升。

3. 生存数据：初治患者为何更短？

这项研究的中位总生存期（OS）数据为：

初治组：11.2个月 33。

复发/难治组：15.6个月 。

初治患者的生存期竟然短于复发/难治患者？这似乎违反常理。

研究者对此作出了清晰的解释：这是因为本次临床试验对的入组标准非常严格，他们必须携带预后不良的分子特征（如高风险基因突变）。换句话说，入组的初治组患者，从一开始就属于CMML中的“超级高危”人群。因此，这个数据反映了药物对特定高危人群的实际疗效，而不是药物本身的优劣 。

深度思考：单靶点治疗的“天花板”

尽管Tagraxofusp没有带来高比例的完全缓解，但它无疑为CMML治疗打开了一扇新的大门。

通过对患者癌细胞的分子分析，研究者发现，Tagraxofusp在治疗过程中：

这意味着，即使Tagraxofusp能精准打击一部分CMML细胞，但它似乎未能彻底清除那些携带CD123靶点的恶性克隆细胞 。

希望在联合

Tagraxofusp的这项I/II期研究的最终结果，给我们带来了非常重要的信息增量：

Tagraxofusp是可用的：它在CMML老年患者中是可耐受的，安全性可控 。

靶向CD123是可行的：它在部分患者中带来了临床益处和疾病稳定，尤其是对治疗选择较少的增殖型CMML患者可能存在优势 。

目前，全球血液病专家正在积极探索Tagraxofusp或其他靶向CD123的药物与HMA、Venetoclax等传统或新型药物的联合方案 。初步数据已经显示，新的联合疗法能大幅提高完全缓解率 。

因此，对CMML患者，特别是高龄的王老先生、李老伯们来说，Tagraxofusp的研究结果虽然适中，但它证明了靶向治疗这条道路是正确的。我们有理由相信，随着更多靶点和药物的联合使用，CMML的治疗困境终将被打破，为患者带来更长久、更优质的生存希望。

参考资料：Patnaik MM, Ali H, Wang ES, Yacoub A, Foran JM, Gupta V, Schiller GJ, Stevens DA, Talpaz M, Wall S, Lasho TL, Mangaonkar AA, Badar T, Lindsay R, Galleu A, Gupta I, Pemmaraju N, Garcia-Manero G. Tagraxofusp, a CD123-targeted therapy, for chronic myelomonocytic leukemia: final results of a phase 1/2 study. Blood Neoplasia. 2025 May 11;2(4):100115. doi: 10.1016/j.bneo.2025.100115. PMID: 40919483; PMCID: PMC12409811.

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