谱系可塑性与肿瘤微环境：前列腺癌干细胞驱动耐药的双引擎

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当ADT失效之后，谁在驱动去势抵抗？——聚焦癌干细胞可塑性

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗依然面临肿瘤异质性、治疗抵抗与谱系可塑性三大挑战。尽管雄激素剥夺治疗（ADT）在早期阶段对大多数患者有效，但肿瘤常在持续治疗压力下进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。研究显示，具备干细胞特征的癌细胞亚群在此过程中具有重要作用，其自我更新与再生能力使其能够在雄激素信号被抑制的环境中存活，从而促进疾病复发与耐药。这些干细胞样亚群在遗传、表观遗传及微环境调控下表现出高度适应性，能够通过谱系转换与克隆选择维持肿瘤的多样性与进化潜能。

近期发表于

International Journal of Surgery

研究结果

首先，前列腺肿瘤异质性源于遗传、表观遗传和微环境因素的复杂交互，其中去势抵抗性前列腺癌干细胞（CSC）亚群通过其多样化的自我更新与分化能力，驱动克隆多样性并适应治疗压力。在发育层面，前列腺上皮由基底细胞、腔细胞和少量神经内分泌细胞构成，而中间细胞（同时表达基底与腔标志物）在发育早期和病理状态（如前列腺炎性萎缩，PIA）中显著富集，被证实为具有双向分化潜能的干细胞。通过scRNA-seq、增强型遗传谱系追踪与类器官培养系统的联合应用，研究发现这些中间细胞在肿瘤起始阶段具有关键作用，能够促进肿瘤发生并可能与耐药性相关。

在分子机制方面，多个发育相关通路在癌症中被异常激活。例如，FOXA1作为先锋转录因子，在前列腺发育中调控上皮分化，而在癌症中其突变或异常表达与疾病进展和治疗抵抗相关。SOX2的再激活则推动谱系可塑性，尤其是在去势抵抗和神经内分泌前列腺癌（NEPC）中。Notch信号通路在发育中调控导管形态发生，在癌症中则促进上皮-间质转化（EMT）和化疗抵抗。Gremlin1-FGFR1轴作为分支形态发生的关键通路，在去势后上调，通过激活MAPK信号促进细胞增殖、侵袭和治疗逃避。

图1 中间态干细胞的发现与鉴定，及其在前列腺病理条件下的细胞特征与生物学功能

前列腺干细胞的谱系可塑性是药物抵抗的核心适应机制。在ADT治疗后，原本依赖AR信号的通路被抑制，肿瘤细胞通过神经内分泌转化等途径实现AR非依赖性生存。TP53和RB1的联合缺失是推动这一可塑性的关键遗传事件，它们通过表观遗传重编程（如EZH2介导的H3K27me3修饰）沉默分化基因，激活干细胞相关程序。SOX2和ONECUT2的上调进一步抑制AR信号轴，驱动细胞向干细胞样或神经内分泌状态转变。同时，Wnt/β-catenin通路的再激活增强干细胞自我更新能力，并与药物外排蛋白表达上调相关，共同促进耐药表型。

肿瘤微环境（TME）在前列腺干细胞可塑性和治疗抵抗中扮演关键角色。癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌TGF-β、IL-6等因子诱导EMT和干细胞特性；肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）通过免疫抑制性细胞因子（如IL-10）促进神经内分泌分化并上调PD-L1，帮助肿瘤细胞逃避免疫清除。缺氧通过HIF-1α/2α激活代谢重编程和干细胞标志物（如Oct4、Nanog），进一步强化耐药表型。慢性炎症微环境中的JAK-STAT信号通路激活，特别是在中间Basal-B细胞中，增强其干性与分化潜能，推动肿瘤进展。

在生物标志物方面，中间细胞特征（如Trp63+Nkx3.1+ Basal-B细胞）和循环肿瘤细胞（CTC）表型（如AR-V7阳性CTC）被提出作为患者分层和治疗响应的预测指标。AR-V7阳性患者对AR信号抑制剂（ARSI）响应较差，但对紫杉类药物敏感，这为个体化治疗提供了依据。

此外，TMPRSS2-ERG融合、PTEN缺失和BRCA1/2突变 等遗传事件也被纳入临床分层体系。液体活检技术（如cfDNA甲基化分析）在无创监测肿瘤表型转换（如CRPC向NEPC转化）和治疗响应中显示出巨大潜力。

图2 前列腺发育和前列腺癌进展中干细胞遗传驱动因素与调控机制的概览图景

针对上述机制，多种靶向策略正在开发中。BET抑制剂通过抑制BRD4活性，阻断神经内分泌分化相关转录程序；值得注意的是，SPOP突变会通过稳定BET蛋白导致对该类药物的耐药，提示SPOP状态可作为预测标志物。EZH2抑制剂则通过逆转表观遗传沉默，恢复分化潜能并增强免疫治疗响应；研究还发现EZH2可直接甲基化PARP1并抑制其DNA修复活性，为EZH2与PARP抑制剂的联合使用提供了理论依据。联合治疗在临床前模型中显示出协同效应。此外，靶向Gremlin1-FGFR1轴、Wnt通路和Hedgehog信号的小分子药物也在探索中，旨在根除干细胞群体并逆转耐药。在细胞治疗方面，靶向PSCA（一种腔源性干细胞标志物）的CAR-T疗法在mCRPC的早期临床试验中已显示出部分患者的PSA下降和影像学改善，为免疫-干细胞联合策略提供了概念验证。

图3 与前列腺肿瘤进展相关的基因改变图谱及前列腺癌治疗的潜在治疗靶点。

总结

本综述系统总结了前列腺癌干细胞在肿瘤异质性、药物抵抗和疾病复发中的核心作用，强调了其通过遗传、表观遗传和微环境介导的适应性机制在治疗压力下存活与进化的能力。中间干细胞作为关键驱动群体，在肿瘤起始、进展和耐药中扮演枢纽角色，其分子特征和功能动态为患者分层和靶向治疗提供了新视角。当前研究已识别出多个可靶向的脆弱环节，包括BET蛋白、EZH2、Wnt/β-catenin通路等，并初步验证了联合治疗在逆转耐药中的潜力。

未来研究方向应聚焦于以下几个方面：一是利用CRISPR谱系追踪、空间转录组学和单细胞蛋白组学等新技术，解析干细胞在动态微环境中的命运转换机制；二是开发更精准的体外模型（如器官芯片、3D类器官）以模拟体内干细胞-微环境互作；三是推动生物标志物驱动的个体化治疗，将循环肿瘤细胞、cfDNA甲基化等液态活检工具整合入临床决策。尽管靶向干细胞策略在临床转化中仍面临挑战（如肿瘤异质性和免疫逃逸），但随着对前列腺干细胞生物学理解的深化，联合免疫治疗、表观遗传调控和信号通路抑制的多模式疗法有望为晚期前列腺癌患者带来突破。

参考文献：

[1] Zhang X, Zhang X, Deng X, et al. Prostate cancer stem cell dynamics in the evolution of drug resistance[J]. International Journal of Surgery, 2025: 10.1097.

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