当空洞的眼神重现光彩：创新疗法如何为精神分裂症患者“重新点亮”人生

编者按：近年来，精神疾病新药研发迎来突破，不仅为患者带来了创新疗法，也持续开辟着精神疾病治疗的新方向。长期以来，药明康德始终支持精神疾病药物的研发，依托“一体化、端到端”的CRDMO模式，助力合作伙伴将科学突破高效转化为创新药物，以造福病患。

精神分裂症是一种常见且复杂的严重精神疾病，根据世界卫生组织统计，全球约2400万人受到其影响。患者常遭受幻觉、妄想、思维混乱和社交退缩等症状困扰，不仅日常生活受到严重影响，也给家庭和社会带来沉重负担。现有疗法虽能部分缓解症状，但仍面临疗效不足、耐药性及代谢副作用等挑战。

近年来，随着对疾病机制理解的加深，精神分裂症治疗领域迎来重要突破，不仅为患者带来了数十年来首款新机制疗法，也开辟了精神疾病治疗的新方向。

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故事从一位年轻的患者开始说起。

二十多岁的蒂姆（Tim）在青少年时期就被确诊为精神分裂症。多年来，他尝试过多种抗精神病药物，但疗效始终有限，还伴随着体重增加、过度嗜睡以及难以忍受的静坐不能等不良反应。这让他逐渐不愿坚持服药。

随着用药依从性降低，蒂姆的症状日益加重。家人发现他越来越沉默，常常沉浸在自己的世界里，眼神空洞，时而情绪失控，行为紊乱。他的生活陷入反复住院和状态失衡的循环。

转机出现在2024年，开始使用Cobenfy（xanomeline/trospium）后，短短几周，蒂姆眼中久违的光彩回来了。医生将这一转变形容为“灯泡效应”（the light bulb effect）——就像一盏熄灭已久的灯突然被重新点亮，他的个性与活力再次绽放，也给家人带来了前所未有的希望。

而这款带来希望的新药，背后也走过一段漫长而曲折的研发路程。

原本想开发治疗阿尔茨海默病，却发现意外疗效

上世纪90年代，诺和诺德和礼来合作在临床试验中评估xanomeline——一款M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂——用于治疗阿尔茨海默病（AD）的潜力。其理论基础是当时盛行的“胆碱能假说”，即通过直接激活M1/M4受体来弥补患者乙酰胆碱的不足，从而改善认知。

然而，在2期临床试验中，这款药物虽对记忆力有所改善，却因刺激外周毒蕈碱受体引发了包括恶心、呕吐和过度唾液分泌等不良反应。研发就此搁置。“因为我们觉得它在AD患者中没有表现出足够的安全性和耐受性。”当时负责这一研发项目的Steve Paul博士回忆道。

不过，作为临床试验的一部分，研究人员发现xanomeline在治疗与AD相关的精神病发作（包括幻觉和妄想）方面表现出显著的效果。“这完全是意外的发现，”Paul博士表示，“我们没有想过它会发生。”此结果在1997年发表。

受此启发，研究团队开展了一项小型临床试验，并再次观察到疗效。不过不良反应仍然是无法逾越的“拦路虎”。该方向的研发同样被搁置。

而最终还是让这款药物“起死回生”的机缘，来自一位未接受过正式神经科学或心理学训练的年轻人。

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从被搁置到重获新生

2008年，Andrew Miller博士加入PureTech Health。他他在广泛阅读文献和探索的过程中，被精神分裂症对患者造成的功能损害所触动，并由此注意到了曾被搁置的xanomeline。

Miller博士与团队产生了一个构想：如果将xanomeline与一种无法穿过血脑屏障的毒蕈碱受体阻断剂联用，或许能够保留其在大脑中的抗精神病效力的同时，有效降低外周不良反应。

基于此，他们在上百种毒蕈碱受体阻断剂分子中，最终选定trospium作为xanomeline的“搭档。这一组合也就是后来的KarXT疗法。为推进研发，PureTech Health成立了Karuna Therapeutics公司，致力于推动KarXT的临床开发。而当年与这一分子颇有渊源的Steve Paul博士在从礼来公司退休后，也在2018年加入Karuna Therapeutics并出任CEO，续写了他与这个分子未完的缘分。

2019年，KarXT在2期临床试验（EMERGENT-1）中不仅显著改善了患者的精神分裂症阳性和阴性症状量表（PANSS）总分，还显示出良好的耐受性，未出现嗜睡或体重增加等常见不良反应，因不良事件停药率与安慰剂组相当。

这一成功也迎来了外部的青睐。2023年12月，百时美施贵宝以140亿美元收购了Karuna公司。2024年，KarXT获得FDA批准（商品名Cobenfy），成为几十年来FDA批准的首个具创新机制的抗精神病药物。

回到文章开头的蒂姆，在接受Cobenfy治疗后，他开始主动与家人交谈，积极参加治疗小组，并提出想要尝试兼职工作。更重要的是，他不再因不良反应而拒绝服药，终于能够稳定地坚持治疗了。他的医生，塔夫茨大学（Tufts University）神经科学系转化研究主任Michael Halassa博士表示，对于蒂姆来说，Cobenfy不只是另一款新药，而是一条生命线。

精神疾病药物研发持续拓展新方向

随着Cobenfy的成功，毒蕈碱乙酰胆碱受体靶向疗法成为神经系统疾病的重要研发方向之一。正如

Nature Reviews Drug Discovery

目前，百时美施贵宝正通过多项3期临床试验，评估Cobenfy用于治疗阿尔茨海默病患者的精神病发作和激越症状的潜力。与此同时， MapLight Therapeutics研发的ML-007C-MA（同样由M1/M4受体激动剂与外周作用的mAChR阻断剂组成）也进入了2期临床开发阶段，用于治疗精神分裂症及阿尔茨海默病相关精神病发作。

为进一步提升药物选择性，研究者也转向别构调节剂。这类药物不与乙酰胆碱的活性结合位点结合，而是通过作用于mAChR的别构位点来调节受体活性。由于不同亚型的别构位点结构差异更大，该策略有望带来选择性更高的新药。

在此方向上，Neumora公司的NMRA-861——一款潜在“best-in-class”M4亚型mAChR正向别构调节剂（PAM）——已进入1期临床阶段。艾伯维公司则计划在临床试验中探索M4选择性PAM emraclidine作为附加疗法，与现有疗法联用治疗神经精神疾病的效果。

此外，对mAChR结构的深入解析，也推动了基于结构的药物设计。Nxera Pharma与Neurocrine Biosciences合作开发了一系列高选择性的mAChR激动剂。用于治疗精神分裂症的direclidine（M4亚型选择性激动剂）目前处于3期临床试验阶段；还有多款M1/M4激动剂在1期临床阶段。

应对精神疾病挑战，加速创新疗法研发进程

精神分裂症是严重精神疾病的类型之一。在更广泛的精神疾病领域，疾病负担也在持续增加。《柳叶刀》2025年10月刚刚发布的《全球疾病负担报告》指出，精神疾病的负担持续激增，抑郁症和焦虑症、阿尔茨海默病等精神和神经系统疾病正在迅速增加，尤其是焦虑症和抑郁症，分别导致死亡和残疾增加了63%和26%。

为应对疾病挑战，新药研发的脚步始终在探索中前行，创新生态圈持续以合作精神推进创新疗法的开发，旨在为患者带来更多希望。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来凭借独特的“一体化、端到端”CRDMO平台，持续支持合作伙伴在精神疾病领域的创新探索。公司致力于在从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）的全周期中提供高质量服务，助力合作伙伴推进各类创新精神疾病疗法的加速落地，让科学成果更快惠及患者。

在此，我们向所有投身精神疾病研究的科学家、勇敢面对疾病的患者以及每一位推动治疗进步的参与者致敬。正是这些不懈努力，让希望之光照进现实。未来，药明康德将继续依托CRDMO赋能平台优势，与全球伙伴携手，加速更多创新疗法问世，为人类精神健康贡献力量。

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